儿童社区获得性肺炎的风险使用胃酸抑制剂
- 琳达J.T.M. van der富有爱心1⇑,
- Quirijn Jobsis1,
- 米歇尔•A.G.E. Bannier1,
- Ewoudt M.W. van de加尔达2,
- Jan J.M. Coremans3,
- 弗兰克•德•弗里斯2,3,4,
- 爱德华Dompeling1,5和
- Johanna莫莱森Driessen2,3,4,5
- 1小儿肺学部门,学校公共卫生和基层医疗(CAPHRI),马斯特里赫特大学医学中心(MUMC +),马斯特里赫特,荷兰
- 2制药科学部门,部门药物和临床药理学,乌特勒支大学,乌特勒支、荷兰
- 3部门的临床药学和毒理学,马斯特里赫特大学医学中心(MUMC +),马斯特里赫特,荷兰
- 4学校营养和代谢转化研究(NUTRIM),马斯特里赫特,荷兰马斯特里赫特大学
- 5大肠Dompeling和J.H.M. Driessen联合高级作者
- 通讯作者:琳达J.T.M. van der Sande (linda.vander.sande在{}mumc.nl)
文摘
背景增加酸抑制剂的使用,大量潜在的并发症如社区获得性肺炎(CAP)正变得越来越明显。自相矛盾的是,尽管增加关注潜在的并发症,有酸抑制剂的使用增加专门针对儿童和缺乏数据之间的关联酸抑制剂和帽子。我们的主要目标是评估的风险限制儿童使用酸抑制剂(质子泵抑制剂(ppi)和/或histamine-2受体拮抗剂(H2RAs))。
方法我们进行了队列研究使用的数据来自英国临床实践研究数据链接。所有患者1个月到18岁的处方包括酸抑制剂,匹配未曝光的四个孩子。时变Cox比例风险模型被用来估计帽的风险。一群由84 868暴露和325 329正常儿童。
结果当前使用质子泵抑制剂和H2RAs与风险增加的上限(调整风险比为2.05 (95% CI 1.90 - -2.22)和1.80 (95% CI 1.67 - -1.94),分别)。患有呼吸道疾病的风险更大。长期使用质子泵抑制剂(≥211天)和H2RAs导致显著的风险更大帽与短期使用(< 31天)。停止治疗后,风险仍增加了以下7个月。
结论儿童使用酸抑制剂是帽的风险增加了一倍。这种风险增加长期使用和呼吸道疾病,治疗,停药后仍继续增加。
文摘
在这个大型队列研究,儿童酸抑制剂的使用,质子泵抑制剂和H2RAs是帽的风险增加了一倍。这种风险增加长期使用和呼吸道疾病,治疗,停药后仍继续增加。https://bit.ly/3suT7s3
介绍
酸抑制剂通常症状的管理规定的gastro-oesophageal回流(病)在儿童和成人。在过去的几十年中,食用酸抑制剂如质子泵抑制剂(ppi)和histamine-2受体拮抗剂(HR2As)大大增加。在孩子,观察2-8-fold增加酸抑制剂处方(1- - - - - -4),尽管潜在的不利影响和意识的增加儿童处方指南建议审慎(5]。随着时间的推移,成年人变得明显的潜在并发症:各种系统评价和荟萃分析描述酸抑制剂与社区获得性肺炎(CAP) (6- - - - - -9]。尽管有很多成人的研究评估拟议的协会,几乎没有对儿童和那些可用的研究显示冲突的结果。C阿娜等。(10]进行了前瞻性群组研究186岁儿童4-36月(47个用户,雷尼替丁44奥美拉唑95用户和使用者),证明使用酸抑制剂与留学生相关的风险增加帽子。B长而柔软的等。(11]在21 911名婴儿进行了一个嵌套病例对照研究,比较帽导致住院或死亡的风险在当前用户和过去的质子泵抑制剂的用户。他们的结果并没有显示的风险增加帽与过去相比,当前用户的用户。然而,没有用户并不包括在这一研究。
鉴于酸抑制剂的广泛使用,限制的意义作为一个严重的儿童感染(12缺乏数据的,关于酸抑制剂之间的联系,儿童帽,迫切需要评估的潜在影响酸抑制剂在儿童帽的风险。本研究的具体目标是:1)评估的风险开发儿童帽使用质子泵抑制剂和/或H2RAs, 2)评估慢性呼吸道疾病的影响(如。哮喘、支气管肺的发育不良和囊性纤维化),3)比较电流之间的风险,最近,过去,永远不会酸抑制剂的用户,以评估长期使用的效果和停止治疗。
方法
研究设计
我们进行了队列研究使用英国临床实践研究数据链接(CPRD)黄金,匿名的大型初级保健数据库740初级护理实践的医疗记录。自1987年以来,CPRD记录数据,如病人的人口统计,病史、实验室测试结果,医学诊断和处方的细节13]。CPRD已广泛应用和验证pharmacoepidemiological和流行病学研究和已被证明是代表英国以外的人群(13,14]。本研究的协议是独立的科学咨询委员会批准的药物和保健产品监管机构(MHRA)数据库研究(协议18 _107)。
研究人群
研究对象包括1个月到18岁的儿童和至少一个处方PPI或H2RA(暴露病人)期间的数据收集从1995年1月1日到2017年12月31日。第一个定义的酸抑制剂处方的开始后续(索引日期)。每个接触病人的出生年份,性别和实践四个孩子没有处方的酸抑制剂(未暴露的病人),使用几率密度采样技术,他们指定的索引日期匹配接触病人。暴露和未曝光的人口,活动性结核病的历史,儿童恶性肿瘤或使用结核病药物治疗指数日期前被排除在外。病人使用免疫抑制药物治疗6个月前索引日期和历史的肺炎患者3个月前索引日期也被排除在外。每个病人之后从他/她的索引日期到数据收集,直到他/她18岁,直到他/她死亡或感兴趣的结果发生,哪个是第一位的。
感兴趣的暴露的处方PPI和/或H2RA。随访时间为分层成30天的周期。在每个周期的开始,暴露于质子泵抑制剂或H2RAs决心,将人次划分为“经常使用”,“最近使用”,“过去的使用”,“遥远的过去使用”和“从不使用”。人次的分布在不同的团体是基于时间,最近以来,已经过去了处方:外墙面天被定义为“经常使用”,31-60天作为“最近使用”,61 - 210天“过去使用”和≥211天“遥远的过去使用”。这种分类的结果,患者随访期间能够组织之间移动。显然,“从未用户”没有处方PPI或H2RA的历史。
每个当前使用间隔被连续使用时间进一步分层。确定连续使用时间,规定数量和书面剂量指示被用来估计每个PPI / H2RA处方的持续时间。连续时间被定义为时间从第一个连续处方,直到一个区间,允许一个缺口预计结束日期之间的60天的处方,开始下一个处方。
感兴趣的结果
感兴趣的主要结果是发生在整个CPRD队列(阅读代码可用的要求)。胸帽的定义根据英国社会定义:持续或重复热与胸部的衰退和提高呼吸速率(15]。我们选择读代码的基础上描述的临床综合症。我们回顾了文献识别风险因素感兴趣的结果。这些风险因素被用作潜在混杂因素(相对风险的估计)。潜在的混杂因素评估时间的方式,除了性,收集在每个时间间隔的开始。所有变量被当作分类变量(除了年龄),我们使用仿真指示器变量缺失的数据。潜在混杂因素包括年龄、性别、肺炎、史的历史gastro-oesophageal回流,慢性肺疾病(哮喘,支气管肺的发育不良和囊性纤维化)和精神运动障碍(严重)。
统计分析
Cox比例风险模型(PHREG过程在SAS 9.4版本;卡里SAS研究所美国NC)被用来估计风险比率(小时)在酸抑制剂用户相比,没有用户。我们测试了PPI统计差异使用或H2RA使用,应用沃尔德统计。PPI和H2RA使用分层了最近以来的处方。风险比率调整了年龄、性别和潜在的混杂因素,显示β-coefficient > 5%变化的年龄/ sex-adjusted分析或者当共识在团队中存在的夹杂物的临床证据支持的研究文献。
结果
病人的特点
447 1个月到18岁的759名患者被发现在CPRD数据库中,由90年的858名儿童暴露在PPI和/或H2RA 901名儿童和356年未曝光的PPI和/或H2RA基线。随后,我们排除了14 538独特的患者(5985暴露儿童和8553名正常儿童)基于以下排除标准:肺炎指数前3个月的历史日期(n = 4100),活动性结核病或使用药物治疗肺结核(n = 3921),使用免疫抑制剂药物(n = 962)和/或恶性肿瘤(n = 6352)。匹配排除患者被排除在外的情况下和控制时,不再是一组匹配的案例和至少一个控制(n = 23 023)。因此,我们的研究对象包括410 197名儿童,其中有84 868人暴露在基线和325年329人未曝光。
军团的基线特征描述表1。平均随访时间、平均年龄、性别分布、年龄分布在两组队列条目是相似的。正如预期的那样,与未暴露的患者相比,暴露组的患者更有可能有一个诊断gastro-oesophageal回流索引日期前1年。
的风险限制
风险增加发展中帽被发现在所有类型的用户的质子泵抑制剂和H2RAs(电流、最近的过去和遥远的过去用户)而没有用户(表2和3)。
当前使用质子泵抑制剂与高风险发展中有关帽而从不使用(调整人力资源(aHR) 2.05 (95% CI 1.90 - -2.22))。长期使用质子泵抑制剂> 30天也与帽的风险更高,尤其是在长期用户(≥211天;aHR 2.34 (95% CI 2.06 - 2.67))。此外,帽的风险继续当前使用≥211天显著高于继续当前的风险使用< 31天(aHR 2.53 (95% CI 2.22 - -2.88)与2.05 (95% CI 1.78 - -2.32);p = 0.028)。PPI治疗停止后,帽的风险随着时间慢慢减少;前7个月停药后,aHR是1.72 (95% CI 1.53 - -1.94)最近的使用,对过去的使用被发现的风险增加1.8倍(aHR 1.79 (95% CI 1.66 - -1.93))被发现的风险增加1.3倍,遥远的过去使用(aHR 1.29 (95% CI 1.23 - -1.36))。
关于使用H2RAs,可比的结果发现:当前使用H2RAs与发展的风险增加1.8倍上限而从不使用(aHR 1.80 (95% CI 1.67 - -1.94))。继续当前使用≥211天导致帽而持续的风险大大提高当前使用< 31天(aHR 2.63 (95% CI 2.22 - -3.11)与1.90 (95% CI 1.71 - -2.12);p < 0.001)。此外,帽的风险仍停止H2RA治疗后增加而从不使用。
我们的分析表明没有协同效应的综合使用质子泵抑制剂和H2RAs帽的风险。同时使用质子泵抑制剂和H2RAs风险增加2.5倍的上限,并没有多少区别的危害比质子泵抑制剂和H2RAs分开。当当前使用质子泵抑制剂和/或H2RAs进一步分层的潜在的混杂因素,我们发现帽子是更大的风险精神运动障碍,患者肺炎或哮喘的历史(表4和5)。
讨论
我们所知,这是第一次大规模的研究在儿科人口评估当前的影响,过去和酸抑制剂的长期使用的风险帽,和比较H2RAs和质子泵抑制剂的影响。我们发现儿童酸抑制剂的使用有关的高风险的收购。这对质子泵抑制剂和H2RAs观察协会,和风险的增加比率的两个药物类很相似。长期使用,风险增加随着时间的推移,特别是与继续使用≥211天。即使停药治疗,风险仍增加了至少7个月,但是随着时间的推移下降。风险比率的上限在酸抑制剂用户提供更大的精神运动障碍,肺炎或哮喘的历史。
有很多种解释观察到的酸抑制剂的使用和盖之间的联系。作为一个帽的风险增加在PPI和H2RA用户发现,观察协会可能会由于这些药物的公分母,如降低博士由于我们的研究设计,是不可能的因果关系得出明确的结论,但我们设定的pH值下降导致的微生物群的变化和选择的航空公司和/或肠道致病菌。因此,改变气道和/或肠道微生物群的风险可能会增加。
在体外研究表明质子泵的存在在人类肺部的粘液腺16),表示histamine-2受体的存在在支气管17]。肺部的粘液分泌物pH值的改变可能会导致呼吸道菌群和可能的选择更多的病原微生物,从而增加帽子的风险(18]。
第二个假设酸抑制剂和盖之间的联系是相声的肺部和肠道之间,称为gut-lung轴,这表明改变肺部和肠道菌群的影响反之亦然(19,20.]。虽然我们理解gut-lung轴仍处于早期阶段,众所周知,质子泵抑制剂可以诱导肠道失调(21),几项研究表明,肠道微生物群的改变可以影响呼吸道感染。年代chuijt等。(22]表明,中断的肠道微生物群损害免疫反应和恶化的肺炎球菌肺炎。然而,一个系统回顾和荟萃分析描述了如何管理的益生菌可能会对这门课产生积极影响和儿童呼吸道感染的发生率23]。肠道失调对肺部的影响可能是胃细菌进入肺部的易位的结果通过与micro-aspiration [(nonacid) gastro-oesophageal回流24)或结果的改变免疫应答在结肠细菌生产的产品由于失调(19,20.]。
第三个拟议的机制是,酸抑制剂能够直接改变免疫系统的细胞的数量和功能组件,可能导致增加对感染的易感性。在体外研究表明质子泵抑制剂抑制自然杀伤细胞的细胞毒性活动和损害中性粒细胞的功能,而法莫替丁、H2RA,被证明能增加炎症细胞的数量在支气管肺泡灌洗液(25- - - - - -28]。然而,建议用这个机制,我们无法解释长期风险增加治疗停药后,随着改变免疫反应似乎是一个开关现象。
第四个假设,提出了最近所观察到协会等混杂因素的强烈影响病人的特点、并发症或原始的偏见29日,30.]。然而,在我们的分析,我们调整的可能的混杂因素如年龄、性别、gastro-oesophageal回流和历史的肺炎,之后的风险上限仍增加酸抑制剂用户。此外,我们试图降低原始的偏见的风险通过检查长期使用酸抑制剂的影响。增加曝光时间酸抑制剂,风险率增加,而阻止酸抑制剂治疗后逐渐减少的风险。这些研究结果不支持原始的偏见,虽然我们不能完全排除这种可能性。
在查看可能的风险修饰符时,儿童发展中盖更大的风险比率使用酸抑制剂和精神运动障碍,肺炎或哮喘的历史。在儿童精神运动障碍,增加帽子的风险可能是由于吞咽功能受损,口腔状态和复发的愿望31日,32]。复发帽可能由于各种原因如气道结构异常、免疫缺陷、愿望和哮喘(33]。在儿童哮喘、帽也是一个更普遍的条件,可能由于哮喘控制不佳导致炎症,管腔内的阻塞33]。吸入糖皮质激素的使用也与肺炎的风险增加相关34]。
有趣的是,诊断为gastro-oesophageal回流的现有用户群并不是与发展限制的风险增加有关,这可能是由两个因素来解释。1)Gastro-oesophageal回流并经常高估或误诊的主要医生(35]。2)帽的风险增加的直接后果可能不是愿望后full-column nonacid回流,但结果可能酸抑制剂对粘液酸碱度的影响和肠道微生物群/肺。
我们的数据添加到越来越多的证据表明,使用酸抑制剂与帽的发展。在文献中在成人患者中,多个报纸已经报道了这种联系。在一个大的系统回顾和荟萃分析包括6 351 656名参与者,Lambert等。(9)观察到的风险增加1.5倍上限使用质子泵抑制剂的病人。第二个荟萃分析,由Johnstoneet al。(7在大约100万名患者,展示了类似的结果,与PPI帽使用的风险增加1.4倍。Eom等。(8]还发现一个重要的质子泵抑制剂和盖之间的联系,与风险增加1.3倍,院内肺炎的风险增加1.2倍H2RA用户。和孩子们在我们的研究中,我们发现风险更大比例的酸抑制剂和盖之间的联系比成年人。在这些研究中
到目前为止,只有两个儿科研究已经进行了专门针对这个协会,显示冲突的结果。C阿娜等。(10]发现消极的酸抑制剂和盖之间的联系在一小群186岁儿童4-36月开了PPI或是H2RA 2个月。在四个月的随访,他们找到了一个6倍的风险增加发展与PPI或H2RA帽使用。B长而柔软的等。(11]在21 911名婴儿,表现一个嵌套病例对照研究证明目前使用质子泵抑制剂的婴儿不增加帽子的风险与过去相比使用。很可能他们没有观察增加风险比较目前使用过去时使用,过去在我们的研究中使用还是与收购帽的风险增加有关。此外,他们的主要结果是上限或下呼吸道感染导致住院或死亡,显然不同于帽的定义在一般人群在我们的研究中。
我们的研究有几个优势。主要优势在于,这是第一个大型研究儿童检查这种联系,长期使用的效果和停止治疗也被评估。此外,我们研究了PPI和H2RA都使用的角色,和能够比较危险比率上限与这两种药物有关。我们的结果很可能是generalisable CPRD数据库人口已被证明是代表英国人口,以及人口在英国以外(13,14]。
我们的研究也有一些局限性。由于其观察自然,结果可能会被曝光和/或有偏见的错误分类结果。同时,残余混杂不能完全排除可能的混杂因素可能被低估了。由于研究设计我们不能建立一个因果关系的使用酸抑制剂和帽子。此外,我们不能区分细菌或病毒的起源帽在我们的研究由于研究设计。
总之,本研究表明,儿童酸抑制剂的使用,质子泵抑制剂和H2RAs平均的高风险有关收购帽帽的风险进一步增加。随着时间的推移和继续使用≥211天。停止治疗后,风险仍增加了至少7个月。精神运动障碍的患者,使用酸抑制肺炎或哮喘的历史有一个上限的风险更大。
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脚注
作者的贡献:L.J.T.M. van der Sande Jobsis, f . de Vries e . Dompeling E.M.W. van de加尔达,J.J.M. Coremans和J.H.M. Driessen设计研究。J.H.M. Driessen f·德·弗里斯和L.J.T.M. van der Sande负责数据提取。L.J.T.M. van der Sande Jobsis, M.A.G.E. Bannier, f . de Vries大肠Dompeling和J.H.M. Driessen写道。L.J.T.M. van der富有爱心和问:Jobsis执行系统回顾关于这个主题的文献。本文作者批判修正和批准了最终版本。
本研究的协议是独立的科学咨询委员会批准的直接督导下的药物和保健产品监管机构(MHRA)数据库研究(协议18 _107)。临床实践研究数据链接(CPRD)黄金数据在这项研究中已经被乌得勒支大学再次许可从MHRA和受到一项协议,不允许进一步的与他人分享。然而,CPRD黄金数据,无论是原始或复制的研究,可从许可方任何团队的研究人员满足适当的条件,先天的科学研究的批准协议的直接督导下,转授使用许可协议的可用性。数据字典的曝光和结果可供审计的目的。
利益冲突:L.J.T.M. van der Sande没有披露。
利益冲突:问:Jobsis没有披露。
利益冲突:M.A.G.E. Bannier没有披露。
利益冲突:E.M.W. van de加尔达没有披露。
利益冲突:J.J.M. Coremans没有披露。
利益冲突:f . de Vries主管两名博士生是受雇于f·霍夫曼La罗氏有限公司(瑞士巴塞尔和韦林花园城,英国);研究的主题不相关的当前的手稿和没有收到费用或补偿。
利益冲突:大肠Dompeling没有披露。
利益冲突:J.H.M. Driessen没有披露。
- 收到了2020年8月21日。
- 接受2021年2月21日。
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