世界卫生组织关于治疗耐药结核病的建议,2020年最新情况
- Fuad Mirzayev⇑,
- 克里•维尼,
- 阮一灵,
- 虱子冈萨雷斯 - 安古洛,
- 美狄亚格吉亚,
- 埃内斯托Jaramillo,
- 马特奥Zignol和
- 特丽莎Kasaeva
- 福阿德·米尔扎耶夫,全球结核病项目,世界卫生组织,Appia路20,1211瑞士日内瓦。电子信箱:mirzayevf@who.int
摘要
抗菌素耐药性是全球的一个重大公共卫生问题。同样,对一线和二线结核病药物具有耐药性的各种结核病对患者、卫生保健工作者和卫生保健服务构成重大挑战。2019年11月,世界卫生组织(世卫组织)召集了一个独立的国际专家小组,利用建议分级评估、发展和评价方法,审查关于治疗多药(MDR)和利福平耐药(RR)结核病的新证据。
你pdated WHO guidelines emerging from this review, published in June 2020, recommend a shorter treatment regimen for patients with MDR/RR-TB not resistant to fluoroquinolones (of 9–11 months), with the inclusion of bedaquiline instead of an injectable agent, making the regimen all oral. For patients with MDR-TB and additional fluoroquinolone resistance, a regimen composed of bedaquiline, pretomanid and linezolid may be used under operational research conditions (6–9 months). Depending on the drug-resistance profile, extent of TB disease or disease severity, a longer (18–20 months) all-oral, individualised treatment regimen may be used. In addition, the review of new data in 2019 allowed the WHO to conclude that there are no major safety concerns on the use of bedaquiline for >6 months’ duration, the use of delamanid and bedaquiline together and the use of bedaquiline during pregnancy, although formal recommendations were not made on these topics.
2020年修订版强调了目前对高质量证据的需要,并重申了为制定循证政策作出贡献的临床试验和其他研究的必要性。
摘要
对耐药结核病(TB)治疗新WHO的指南包含在或长或短用于患者的耐药结核病,其中包括所有药物口服治疗方案及其他支持性措施的最新建议https://bit.ly/2UJeib7
介绍
抗菌素耐药性是一个全球性的重大公共卫生问题,并已成为全世界关注的卫生安全问题[1,2].耐药细菌感染在全球呈上升趋势,这使得耐药结核病及其诊断和治疗倍受关注[3.].在过去20年里,耐药结核病的广泛传播显然将继续对全球治愈患者和实现终结结核病战略的宏伟目标的努力构成挑战[4]、可持续发展目标[5]以及《联合国结核病问题高级别会议政治宣言》所提出的目标[6].
耐多药结核病是由结核分枝杆菌至少对两种用于治疗结核病的一线药物异烟肼和利福平具有耐药性的菌株[7].世界卫生组织(WHO)估计,全球发生在2019年以前治疗结核病的新的3.3%(95%CI 2.3-4.3%)和18%(95%CI 9.7-27%)有MDR /利福平耐药(R.R.)-TB, which translates into close to half a million (range 400 000–535 000) new cases of MDR/RR-TB [8].在全球范围内,根据105个国家和地区报告的数据,耐多药结核病患者的平均比例结核分枝杆菌对其中一种氟喹诺酮类药物耐药的菌株为20.1%(95%可信区间15.5-25.0%)[8].尽管近年来各国一直在扩大诊断能力,发现了更多的利福平耐药患者,但2019年全球仅通报了206030名患者(占估计总数的44%),这表明药物敏感性检测覆盖率极其不理想[8]. 一旦确诊,大多数确定的耐多药/耐多药结核病患者(86%)都能获得治疗。
与药物易感疾病患者相比,MDR/RR-TB患者需要更长时间的治疗方案,并有更高的不良事件可能性,这取决于所使用的二线药物。在过去的几十年里,大多数耐多药结核病方案被设计为持续≥20个月[9];然而,较短的方案(持续时间为9-12个月)[10- - - - - -16]自2016年起由世卫组织推荐[17- - - - - -19]. 尽管出现了这种情况,但长期和短期方案的方案实施仍然给患者和卫生系统带来挑战,因为这些方案的长度和安全性,以及与长期治疗和护理相关的财务和社会限制[20.- - - - - -22].
在全球范围内,国家结核病规划向世卫组织报告,根据2017年开始治疗的队列,只有57%的耐多药/RR-TB患者和47%的耐多药/RR-TB和氟喹诺酮类耐药性患者获得了成功的治疗结果[8].虽然这些数字近年来略有增加,但治疗成功率仍然低得令人无法接受。
制定结核病治疗规范指南是世卫组织核心任务的一部分,即在遏制结核病战略的背景下支持国家结核病规划扩大获得保健的机会[4,23,24].自1996年以来,世卫组织全球结核病规划定期发布治疗耐药结核病的指南和实施手册[17,19,25- - - - - -34].在这里,我们描述了世卫组织2020年发布的最新政策更新的过程和内容,并讨论了这些变化对参与耐药结核病临床和规划管理的实施人员的影响[7].关于2020年之前存在的建议的补充信息不在这里涵盖,但在[7].
准则制定过程
总的来说,世卫组织内部的指南制定是由技术规划协调的,确保这一过程是基于证据和透明的,并坚定地依赖于科学的最高道德标准。评级框架(建议评级、评估、发展和评估)为世卫组织准则制定过程提供了信息[35,36].
2020年耐药结核病治疗指南的更新始于2019年,当时在人口、干预、比较国、结果(PICO)格式中定义了指南更新的范围和研究问题(表1).通过网上公众意见的平台,世界卫生组织共同的目标和指导方针更新的目标和新的证据,促使研究问题,以及专家有意参与的方针发展集团(GDG)在列表中的信息来源。然后,身上发出公开呼吁,呼吁行业研究员,国家结核病防治规划和其他机构提供了可能增加的相关研究问题的证据身体适合的数据集。提前GDG会议,世界卫生组织委托不同的治疗效果系统评价和证据的荟萃分析化疗方案对患者的治疗效果。
一个国际研究小组与耐药性结核病的广泛的技术知识和经过精挑细选的形成的GDG任何利益冲突的专家。和所有的利益冲突的管理刊登在准则的附件[36,37]. GDG的成员包括来自不同地理和卫生系统环境的人员、指南的未来用户以及社区和患者代表。在日内瓦举行面对面会议之前,与GDG举行了许多在线网络研讨会。
更新指南的范围
2020年指南更新的范围涵盖以下四个领域。1) 含贝达喹啉的标准化口服方案的有效性和安全性持续9-12天 耐多药/耐多药结核病患者治疗月数;2) 由贝达喹啉、普瑞托曼和利奈唑胺(BPaL)组成的6-9个月方案治疗耐多药结核病和额外氟喹诺酮耐药患者的有效性和安全性;3) 使用贝达喹啉作为大于6%的长期方案的一部分 月;4)作为长期方案的一部分,同时使用贝达喹啉和德拉曼尼。此外,关于怀孕期间使用贝达喹啉的新证据补充了针对四个PICO问题评估的证据。在GDG面对面会议之前,GDG成员在临界范围内对这些PICO问题的所有相关结果进行评分(表2).2020年指南更新的范围不包括耐药结核病规划管理这是自前一版本的指南发表在2019年没有新的实质性的证据已经出现的问题[7].
分析和审查证据
为每个PICO问题的分析方法制定了详细的统计分析计划。进行描述性分析以确定人口特征,并提供匹配和调整所需变量的信息。然后,在几个变量(协变量)上使用精确匹配和基于倾向评分的匹配的组合来最小化偏差和混淆。对干预组和比较组内匹配协变量的分布进行评估,以确定匹配过程的保真度。根据纳入研究和数据集的汇集数据的比较,使用Logistic回归和二项式回归计算效果的绝对和相对估计及其95%置信区间。
根据分析结果,使用GRADEpro在线申请(www.gradepro.org).同样在GRADE证据档案中,使用以下标准评估证据质量:研究设计、偏倚风险、不精确、不一致、间接、发表偏倚、效应幅度、可信混淆和剂量-效应反应梯度[38].在开发“证据到决策(EtD)”框架之前,GDG讨论了GRADE证据概况。这些框架捕捉了全球决策小组在与PICO问题相关的选定领域的判断和提出的证据,包括但不限于干预的理想和不理想效果;这些影响的平衡;证据的确定性;干预对资源使用、公平、可行性和可接受性的影响;以及人们对利益结果的评价。此外,EtD框架还收录了一份关于全球发展报告讨论内容的叙述性摘要,以及对全球发展报告判断的解释性评论,以及对每项建议的措辞和强度的描述,以及任何附带的评论[7].GRADE证据表和EtD框架可在指南附件中完整查阅[37].
证据总结和分析
PICO问题:在耐多药/ rr结核病患者中,与符合世卫组织指南的其他方案相比,持续9-12个月并包括贝达奎林的全口服治疗方案是否能安全改善预后?
对含贝达喹啉的较短全口服方案的证据来自南非电子耐药结核病登记册的项目数据(www.edrweb.net).在2017年1月至6月期间,有10152例MDR/RR-TB患者开始接受结核治疗的记录,其中891例接受含bedaquilin的全口服短期方案的患者被纳入初步分析。这些数据与987例接受更短方案(包括注射药物)治疗的患者进行了比较;1437名患者接受了符合世卫组织2016年指南更新中先前建议的较长的治疗方案[19];474名患者接受了更长时间的治疗方案,包括贝达奎林和其他药物的联合治疗。比较数据来自个体患者数据集(IPD),其中包括来自38个国家55个不同研究/中心的13 273个个体患者记录。
分析表明,在MDR/RR-TB患者中使用含bedaquilin的全口服短期方案与更高的治疗成功率相关(73%)对与接受标准化的短疗程(包括注射)治疗组相比,前者为60%)。在这次比较中,治疗成功的调整优势比(aOR)为2.1 (95% CI 1.1-4.0)对失败/复发合并;1.6(95%置信区间1.2-2.1)的成功对死亡;1.7(95%CI 1.3-2.2),用于成功对失败/复发和死亡合并;1.9 (95% CI 1.6-2.4)表示成功对所有不利结果加在一起(IE。失败/复发/死亡和随访损失相结合)。在接受贝达奎林作为短方案的一部分的组中,随访失败率低于那些接受包含注射药物的短方案的组(9.9%)对17.3%;aOR 0.5, 95% CI 0.4-0.7)。
PICO问题:在广泛耐药结核病患者或治疗不耐受或耐多药结核病无反应的患者中,与符合世卫组织指南的其他方案相比,由贝达奎林、吡妥胺和利奈唑胺组成的持续6-9个月的治疗方案是否能安全地改善预后?
提示这个PICO问题的证据来自于Nix-TB研究[39,总研究人群为109例患者。一名患者撤回了参与研究的知情同意,该患者被纳入了安全性分析,但未纳入有效性分析。这些数据与IPD的一个子集数据进行了比较。在初步分析中,比较组包括IPD长期治疗方案的患者(平均治疗时间为21.0-25.5个月),这些患者同时接受贝达奎林和利奈唑胺作为方案的一部分(IPD中没有患者接受吡酮前治疗)。该对照组包括研究报告的456例患者的数据,包括来自白俄罗斯、印度、法国、俄罗斯、中国、韩国、菲律宾、泰国、俄罗斯和南非的患者。
总的来说,当比较治疗成功时对失败或复发时,Nix-TB研究的治疗成功率为97.0%,而对照组为91.7%。用于治疗成功的比较对死亡,治疗成功的尼克斯-TB的研究相比,比较组中91.9%为93.2%。对于治疗成功的比较对失败或复发或死亡,治疗成功对所有不利的后果,患者的比例在干预和对照组治疗成功90.5%对84.8%和88.9%对82.2%,分别。基于这些数字,初步分析得出治疗成功的aORs为3.3对失败或复发(95% CI 0.8-13.7);1.0成功的对死亡(95% CI 0.1-8.2);1.8成功的对失败或复发或死亡(95% CI 0.7-4.4);成功1.2对所有不利的结果(95%CI 0.5-3.1)。的谁失去了随访患者的比例是比对照组(3.1%)的干预(BPAL)组(1.8%)较低。
随着在尼克斯-TB研究关于不良事件中,109例患者中,28(25.7%)经历了至少一次严重不良事件。这包括与急性出血性胰腺炎(0.9%),29(26.6%)等严重不良事件,包括住院和威胁生命的事件和导致持续性或显著残疾或丧失工作能力两(1.8%)不良事件一人死亡。总共有53(49%)患者经历被认为可能与研究药物至少一个3-4级不良事件;这些包括25与外周神经病变(11解决),16具有增加的肝转氨酶(13解决),九与血液学不良事件(所有已解决),八个具有增加胰腺酶(7解决)和两个与视神经炎(二者解决)。描述从在临床前和早期临床数据独立审查信息在比将在人类中可以使用更高的曝光中观察到的安全性信号;然而,值得注意的安全性信号包括肝毒性(肝细胞,转氨酶升高的肥大和增加的肝脏重量,在较高剂量在猴子啮齿动物和更低的剂量观察到的)和在男性生殖毒性,在动物观察到的(鼠和猴)的模型,其似乎是时间和剂量依赖性的。
PICO问题:在MDR/RR-TB患者中,与bedaquiline for >6个月相比,作为更长的治疗方案的一部分,含有bedaquiline for >6个月的治疗方案是否能安全改善预后?
对于这个PICO问题,数据来自于EndTB观察研究[40],总体数据集包括来自13个国家共1094例患者[40].这些国家是亚美尼亚、孟加拉国、白俄罗斯、朝鲜民主主义人民共和国、埃塞俄比亚、格鲁吉亚、印度尼西亚、哈萨克斯坦、肯尼亚、莱索托、缅甸、巴基斯坦和秘鲁。在515例符合纳入标准的记录中,242例接受贝达奎林>治疗共计203天的患者纳入干预组。他们与来自EndTB观察研究的273名患者进行了比较,这些患者接受了总共168至203天的bedquiline治疗。在EndTB观察性研究中,所有患者使用bedquiline的多通道低谷期为203天,因此选择203天作为截止时间。应该注意的是,截止日期不是确切的6个月,而是203天。
分析得出治疗成功的aORs为1.5 (95% CI 0.7-2.7)对失败;0.8 (95% CI 0.2-0.4)表示治疗成功对死亡;1.0 (95% CI 0.5-1.7)表示治疗成功对失败/死亡;和0.8 (95% CI 0.5-1.2)的治疗成功对所有不利的结果。由于无法应用预定义的分析方法,用于评估关于贝达喹啉使用时间>6天的PICO问题的数据中很可能存在残余混淆 月。研究中患者群体的可用数据不允许推断所有耐多药/耐多药结核病患者的常规使用。这就排除了关于贝达喹啉6年后使用的有效性或有效性的正式建议 三个月的期限。然而,证据支持贝达喹啉的安全使用超过6% 接受适当基线检查和药物不良反应随访监测和管理的患者的月数。
PICO问题:在耐多药/ rr结核病患者中,与其他符合世卫组织指南的治疗方案选择相比,同时使用贝达奎林和德拉曼是否能安全改善预后?
对于这个最后的PICO问题,数据来自EndTB观察研究中的同一队列患者[41],告知PICO关于使用bedaquiline超过6个月的问题。然而,在这个数据集中,只有92名患者在任何一段时间内同时服用了这两种药物,而在治疗的第一个月结束时同时服用贝达奎林和德拉曼尼的患者就更少了(n=38)。另一个数据来源包括印度孟买100名接受贝达奎林治疗的患者(来自Médecins Sans Frontières-supported项目)。因此,总干预人群包括84例患者;38例来自终末结核病观察研究队列,46例来自孟买数据集。主要对照组包括401例患者(n=302来自EndTB观察性研究)和99例患者(n=82来自白俄罗斯共和国提供的数据集和乌兹别克斯坦共和国共享的另外17例患者数据集)。
分析得出治疗成功的aORs为1.6 (95% CI 0.5-5.4)对治疗失败;0.8 (95% CI 0.3-2.1)表示治疗成功对死亡;1.2 (95% CI 0.6-2.5)表示治疗成功对失败/死亡;和0.6 (95% CI 0.3-1.1)表示治疗成功对所有不利的结果。在不良事件方面,在EndTB观察研究中接受贝达奎林与德拉曼联合治疗的92名患者中(总暴露1095人月),发生了2起与贝达奎林相关的不良事件和3起与德拉曼相关的不良事件(联合发生率为0.46 / 100人月暴露,其中两项为严重事件)。这一比率与单独接受bedaquiline和单独接受delamanid的比率相当(分别为0.41和0.68 / 100人-月暴露)。同时服用贝达奎林和德拉曼尼的患者中没有发生致命的药物相关不良事件,有1人使用弗里德里西亚配方(QTcF)纠正QT间期延长3级。
提交的其他数据包括来自Delamanid Bedaquiline治疗耐药结核病(DELIBERATE)试验(艾滋病临床试验组A5343)的安全性数据[42].In this randomised controlled trial, among the patients randomised to bedaquiline (n=28), delamanid (n=27) or both medicines (n=27), the on-treatment change in QTcF from baseline was 11.9 ms, 8.6 ms and 20.7 ms, respectively [42].在接受两种药物治疗的27例患者中,10例(37.0%)发生1级QT不良事件,2例(7.4%)发生2级QT不良事件,与bedaquiline组和delamanid组的患者相似(32.0%和41.0%的患者发生1级QT不良事件,3.6%和7.4%的患者发生2级QT不良事件)。在DELIBERATE试验中,1级QT不良事件被分为绝对QTcF >480 ms和≤500 ms, QTcF从基线到>0 ms和≤30 ms,或绝对QTcF≤480 ms和QTcF从基线到>30 ms和≤60 ms。2级QT不良事件分为绝对QTcF >480 ms和≤500 ms, QTcF从基线到>30 ms和≤60 ms,或绝对QTcF≤480 ms和QTcF从基线到>60 ms。三年级QT不良事件被列为绝对QTcF > 500 ms或绝对QTcF > 480 ms和QTcF变化从基线> 60 ms,而一个年级4 QT不良事件是一个致命的后果,例如带条de同构或其他相关的严重的心室节律障碍(42].QTcF延长>500 ms很少见,仅发生在1例患者中,没有患者经历3或4级QT不良事件[42].
没有足够的证据来评估贝达奎林和delamanid同时使用的疗效或有效性。这些数据不能用于有意义的二级比较分析(单独使用delamanid),因为群体差异太大,无法进行通常进行的匹配。这就排除了对贝达奎林和特拉曼尼同时使用的疗效或有效性的正式建议。然而,数据表明,同时使用贝达奎林和delamanid没有额外的安全性问题。因此,bedaquiline和delamanid可同时用于其他治疗选择有限的患者,IE。对于在其治疗方案中包含少量其他有效药物的患者,可能是由于广泛的耐药性或对其他二线结核病药物的不耐受。对这些患者应进行适当的安全监测(在基线和整个治疗过程中),包括心电图和电解质监测,临床医生应认识到方案中的其他药物可能延长QT间期或导致其他潜在不良事件。
附加操作问题:怀孕期间使用贝达奎林
对一项南非队列研究中孕期使用贝达奎林的额外数据进行了回顾[43].从108名孕妇RR-TB谁是从南非的一个MDR / RR-TB转诊医院2013年1月和2017年12月之间。招募这项研究包括信息43]. 58名妇女在其MDR/RR-TB方案中服用贝达喹啉,并与50名在其方案中未服用贝达喹啉的妇女进行比较。本研究中的女性生下了109名活婴儿,其中49名曾接触贝达喹啉在子宫内60人没有接触过bedquiline在子宫内.
关于妊娠期间bedquiline暴露,队列研究的结果表明,当比较有宫内bedquiline暴露的婴儿时,出生或妊娠结局没有统计学意义的差异对那些没有接触这种物质的人(分娩结果的p=0.741,怀孕结果的p=0.312) [43].在所有评估的妊娠和婴儿结局中,只有低出生体重与bedquiline暴露有关在子宫内(45%对26%, p = 0.034)。然而,不可能将这种效应归因于贝达奎林,需要更多的研究来探索这种关系[43].婴儿出生后的生长没有显著差异(在对86名前瞻性随访婴儿的亚分析中(41名接触贝达奎林)在子宫内和45未暴露)[43]. 此外,治疗结果对接触贝达喹啉的孕妇有利对非接触者(治疗成功率71%对62%, p=0.349) [43].
阿米卡星、链霉素、丙硫胺和乙硫胺通常在怀孕期间禁用。根据南非提供的新证据,胎儿接触贝达喹啉在子宫内与低出生体重有关[43].然而,在婴儿结局、妊娠结局或孕产妇治疗结局(包括婴儿1岁前体重增加)方面没有其他显著差异[43].在这种情况下,建议对较长时间的方案进行个性化处理,包括安全性已经得到充分证实的成分。治疗和怀孕的结果,包括产后监测先天性异常的数据,都应该记录下来,以帮助为今后在怀孕期间治疗耐多药结核病提供建议。
建议和评论
用于治疗MDR/RR-TB和广泛耐药(XDR)-TB的药物分组,作为较长方案的一部分,此前已根据2018年《全球用药指南》的讨论进行了修订,该药物分组在当前更新中保持不变[7].这些药物及其分类在表3[7]. 世卫组织认为,只有本表中的药物与方案条件下的耐多药/耐多药结核病治疗方案相关。以下提供了针对MDR/RR-TB的较短全口服含贝达喹啉方案和针对具有额外氟喹诺酮耐药性的MDR-TB的BPaL方案的新建议。关于长期方案中使用的药物、长期方案的持续时间和监测、MDR/RR-TB手术的使用、艾滋病毒感染者结核病治疗期间抗逆转录病毒药物的使用以及患者支持的其他建议保持不变,并在世卫组织2020年发布的最新指南中复制,因此,世卫组织关于治疗耐多药/耐多药结核病的所有建议都在一份文件中[7].
2019年为解决短期全口服含贝达喹啉方案和BPaL方案的PICO问题而审查的证据的确定性被评为非常低,GDG提出的两项新建议均被评为有条件的(表4).关于bedaquiline >6个月的使用时间、bedaquiline和delamanid联合使用或妊娠期间使用bedaquiline没有正式的建议;然而,gg能够就它们的安全使用发表一些声明。
耐多药/RR-TB的短程全口服贝达奎林方案
一种较短的、全口服、含贝达喹啉的9-12天疗程 对于已确诊的耐多药/耐多药结核病的合格患者,建议其在本方案中使用的二线结核病药物治疗时间>1个月 已排除对氟喹诺酮类药物的耐药性(有条件的建议,证据的确定性很低)。
该建议的证据审查集中在较短的方案上,即用贝达喹啉(用于6个月)替代注射药物 月),与左氧氟沙星或莫西沙星、乙酰胺胺、乙胺丁醇、异烟肼(大剂量)、吡嗪酰胺和氯法齐明合用4个月 月(可能延长至6个月) 如果患者在4月底痰涂片呈阳性,则为6个月 月);然后是5 使用左氧氟沙星或莫西沙星、氯法齐明、乙胺丁醇和吡嗪酰胺治疗数月。在考虑到患者偏好和临床判断后,该方案可作为以下所有情况适用的患者的首选方案:确诊的耐多药/耐药结核(至少确诊对利福平耐药),排除对氟喹诺酮耐药,以前接受二线药物治疗的时间不超过1年 本月,无广泛结核病和严重肺外结核病。广泛(或晚期)结核病的定义是胸部X线摄影时出现双侧空洞疾病或广泛实质损伤。在年龄<15岁的儿童中,晚期疾病通常通过胸片上空洞或双侧疾病的存在来确定。严重肺外结核定义为粟粒性结核或结核性脑膜炎。在<15岁的儿童中,除淋巴结病(外周淋巴结或无压迫的孤立纵隔肿块)外的肺外疾病被认为是严重的(适用于[44])。证据审查支持使用这种疗法在患者亚组,如艾滋病病毒感染者(见子组注意事项[7])。该方案的实施需要对氟喹诺酮类药物进行快速药敏试验(DST)。
该BPAL方案治疗MDR-TB与另外的氟喹诺酮抗性
在操作研究条件下,由贝达奎林、吡托曼和利奈唑胺(BPaL)组成的6-9个月治疗方案可用于对氟喹诺酮类药物耐药的耐多药结核病患者,这些患者之前从未接触过贝达奎林和利奈唑胺2周(有条件推荐,效果估计的确定性非常低)。
BPaL方案在南非广泛耐药结核病患者中显示了很高的治疗成功率,与接受bedaquiline和linezolid更长方案的患者相比,使用该方案产生了显著的额外有利的治疗结果。然而,对于不良事件的可能性和严重程度、临床前数据中可能的生殖毒性信号、研究设计的局限性以及证据的总体确定性非常低,仍然存在一些重要的担忧。
BPaL方案(用于Nix结核研究)[39在产生关于有效性和安全性的额外证据之前,可能不会考虑在全球范围内常规规划使用。然而,对于无法根据世卫组织现有建议设计有效方案的个别患者,BPaL方案可被视为现行伦理标准下的最后手段。
所审查的证据支持在某些患者亚组(如艾滋病毒感染者)中使用这种疗法(见[7])。
所有建议的摘要包括在WHO在结核病,模块4的统一准则:耐药结核病治疗突出显示与以前指南相比的变化,包括在表5.
讨论
2020年对世卫组织耐药结核病治疗指南的修订标志着世界各地参与耐药结核病患者治疗的国家结核病规划和其他组织将发生重大变化。标准化的全口服贝达奎林短方案是符合条件的患者的首选治疗方案。一些患者亚组,如患有结核病的孕妇(对她们来说乙硫酰胺是禁忌的),以前接触患者使用的药物疗法或广泛的结核病患者或严重的肺外结核病短方案不合格,需要启动一个口服长方案由使用推荐的药物在组织的层次结构,B和c,同样,耐多药/RR-TB和氟喹诺酮类耐药患者占全球耐多药/RR-TB患者的五分之一,除非他们被纳入正在提供BPaL方案的业务研究,否则将需要更长的治疗时间。两项新建议的证据确定性非常低,这加强了对耐多药结核病治疗方案的未来研究的重要性,不仅对BPaL,而且对其他方案,包括对推荐的较短方案的任何修改。
这些建议加强国家结核病规划的若干方面,其中需要以诊断和治疗耐多药/有效RR-TB来运作良好的重要性。这些都是有质量保证的诊断,药物DST,获得耐药性,交叉性,活性药物安全监测和管理(ADSM)和社会支持,以患者[可用性16,45].目前,为了诊断耐多药/ rr -结核病,世卫组织建议将快速分子检测作为诊断肺结核的初步检测方法,并同时检测利福平耐药性[46].世卫组织最新指南还支持在肺外结核和结核儿童的诊断工作中使用分子诊断方法(特别是在胃标本、鼻咽标本和粪便标本中)[46].此外,世卫组织建议,对于确诊的MDR/RR-TB患者,可使用二线探针检测作为初步检测,而不是基于表型培养的DST检测,以检测对氟喹诺酮类药物的耐药性[47]. 对氟喹诺酮类药物的耐药性测试对于短期方案的推广至关重要,因为该方案含有氟喹诺酮类药物,而在该方案中预防对其他药物的耐药性至关重要。此外,DST对于确保较长的治疗方案由针对特定患者的最有效药物组成,以及防止对其他有效新抗结核药物的耐药性扩大非常重要。至关重要的是,患者能够获得正在使用的药物的可靠DST,各国将这些药物纳入其监测计划,最终,实验室最好能够对贝达喹啉和利奈唑胺等药物进行快速DST,从现在起,这些可能在耐多药结核病治疗方案中更为突出。实验室能力不足的国家(尤其是氟喹诺酮类药物)应优先加强这一能力。尽管新推荐方案中某些药物的DST需要进一步加强,但世卫组织2017年的一次技术咨询确定了氟喹诺酮类药物、贝达喹啉、德拉曼尼、氯法齐明和利奈唑胺敏感性试验的临界浓度[48].下一代或全基因组测序等更先进的实验室方法可能在一些国家可用,但并非全球所有国家结核病规划都可广泛使用。然而,关于某些药物耐药流行率的国家数据,包括通过靶向或全基因组测序,可能有助于指导治疗政策。防止获得这种耐药性也是至关重要的,aDSM的实施也是如此[49].
ADSM在引进新的抗结核药物和新的MDR-TB治疗方案纳入国家结核病防治规划的情况下建议。总体目标是“减少患者的二线治疗与药物相关伤害风险对耐药结核病,并生成标准化ADSM数据通知对使用这种药物的未来政策更新” [49]. 鼓励更多地采用aDSM,因为更短和更长的方案现在包含贝达喹啉[50].根据世卫组织提供的最新数据(2020年由186个国家报告),截至2019年底,109个国家(占报告国家的59%)作为扩大获取、慈悲使用或在正常规划条件下使用bedquiline治疗多药/广泛耐药结核(图1).患者支持一直是几个较短和较长的方案的特点,并继续是耐多药结核病治疗的一个重要组成部分。关于患者社会支持的建议也是世卫组织新指南的一部分[7].
2019年11月全球糖尿病研究报告发现的研究差距反映了目前对较短方案和BPaL方案的知识差距(表6) [7]. 需要进一步研究更短的耐多药结核病治疗方案变体的有效性和安全性,并将总治疗时间缩短至≤6. 月。南非国家结核病计划最近进一步修改了较短的治疗方案,将利奈唑胺改为乙胺[51这种改进后的疗法和其他正在研究的疗法的结果可能有助于为未来的政策提供信息。此外,比较这些短期方案的变体的有效性将有助于以前研究排除的特定患者亚组,如儿童、额外耐药性患者、肺外结核病或广泛性结核病患者、孕妇和哺乳期妇女或对氟喹诺酮类药物和二线注射药物以外的其他药物背景耐药的环境(例如吡嗪酰胺或高级别异烟肼耐药性)。总体而言,有持续需要额外的高品质的研究,包括业务研究和随机对照试验,即允许所有口服短方案的所有口服较长方案的比较,并提供了使用的所有口服的更多数据短方案在南非以外的设置。频率和bedaquiline电阻获取的机制是另一个重要的研究重点。对于BPAL方案中目前的建议是在其工作的科研条件下实施的条件。因此,在BPAL方案的实施额外的研究将从其他地区和国家超越南非需要。作为pretomanid是一种新的化合物[52],重要的是描述甲酯前耐药性的机制和分子标记,并以人类的肝毒性和生殖毒性为重点,记录其全部不良事件概况。更多的治疗后随访数据有望获得,这对了解短期治疗方案的疗效很重要。此外,在Nix-TB研究中,几乎有三分之一的患者由于不良事件而早期停用利奈唑胺,这强调了在耐药结核病方案中使用利奈唑胺的最佳剂量和时间的额外研究的必要性[39].ZeNix研究目前正在解决这些问题,它将提供重要的新信息,以帮助指导利奈唑胺在未来的剂量(clinicaltrials.gov标识符号码NCT03086486).其中包括由全球数据集团确定的研究重点摘要表5.
为了促进对治疗方案的MDR / RR-TB进一步研究,特别规划热带病研究和培训以及世界卫生组织都推出ShORRT(短,所有口服治疗方案利福平耐药结核病),一个运筹学包评估有效性,安全性,可行性,可接受性,成本和影响(包括对生活的健康质量)采用全口服短治疗的方案治疗成人和儿童MDR / RR-TB [53].该包促进对有或无氟喹诺酮耐药的耐多药结核病患者的短期方案的研究,包括一种全口服的短期方案,其中包含贝达奎林和利奈唑胺和BPaL方案[53].
有关实施这些新方案的其他问题对于国家结核病规划和参与耐药结核病规划管理的其他利益攸关方来说将是重要的。国家结核病规划应计划尽快过渡到新方案,消除对注射制剂的需要;它们还应努力改善对bedquiline等新药的公平获取。国家获得资金为他们的国家结核病规划通过全球基金将能够把这些新方案融入资金应用程序和有宣传的努力降低某些药物如bedaquiline的成本,目前功能短和长方案和BPaL方案。利益相关者还应意识到,随着新的证据的出现,未来可能会对治疗方案进行进一步的改变。
此外,虽然将WHO耐药结核病治疗指南与美国胸科学会(ATS)/疾病控制与预防中心(CDC)/欧洲呼吸学会(ERS)/美国传染病学会(IDSA)发布的临床实践指南进行比较时,建议基本一致,188bet官网地址也有一些不同[54].这些差异并不显著,并在临床实践指南中进行了全面总结,因此在这里不进行复制[54].而类似的方法、证据和年级的应用程序是用于指导方针,可以用这一事实来解释的差异指南是基于一个修改后的数据集,扩展数据集用于通知ATS /中心/人/ IDSA临床实践指南,包括相对大型数据集从南非54].用于两个准则的数据集大体上重叠,但不完全一样的[54].此外,世卫组织准则的目标受众是全球的,与ATS/CDC/ERS/IDSA和其他准则相比,世卫组织准则适用于在流行程度、资源和卫生基础设施方面存在差异的环境。
限制
世卫组织的建议基于现有的最新证据,利用旨在限制混淆影响的分析,并在GRADE过程的背景下提出;然而,限制依然存在。短疗程和BPaL疗程的新建议都是有条件的。从患者、临床医生和决策者的角度来看,有条件建议具有不同的含义(表4).有条件的建议通常是由当理想的效果超过了不良影响,但对在ETD框架作出的判断一定的不确定性存在基于[55]. 此外,这两项建议都基于非常低的确定性证据,这些证据是根据一些领域进行评估的,包括不一致性、间接性和不精确性[55].这突出表明需要更多关于耐药结核病治疗方案的高质量证据,包括来自试验和观察数据的证据。描述证据质量的等级表,以及概述为提出建议而作出的判断的EtD框架,均载于指引附件[37].此外,虽然已尽一切努力限制用于决策的数据分析中的混杂效应,但仍有可能存在残余混杂。事实上,这也是为什么在2019年GDG会议上无法就两个PICO问题提出建议的原因之一。
结论
2020年更新的世卫组织耐药结核病治疗指南根据世卫组织可获得的最新证据提供了关于多药耐药性/ rr结核病有效治疗方案的新建议[7].国家结核病规划和参与耐多药/ rr结核病治疗的其他利益攸关方应使国家政策与这些建议保持一致,同时还应开展必要的关键研究,以解决已确定的研究重点。在患者支持的背景下,通过新的和现有的建议并安全、及时地实施这些建议,将需要各国政府、私营部门、技术伙伴、民间社会和供资机构的参与下作出政治承诺。迫切需要进一步的高质量研究,包括操作研究和随机对照试验,以改善全世界耐药结核病患者的治疗结果和生活质量。
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确认
这篇文章主要转载的建议和内容WHO在结核病,模块4的统一准则:耐药结核病治疗,是根据世卫组织准则审查委员会关于收集证据、评估和制定建议的要求制定的。所有的作者都参与了这些指南的制作,并在不同的阶段参与了这份手稿的写作。作者感谢为指南制定小组、外部审查小组、证据审查人员、世卫组织指南指导小组、世卫组织指南审查委员会、世卫组织结核病区域顾问以及国家规划工作人员作出贡献的许多人,技术机构和结核病联盟为证据审查提供了数据(完整的个人名单可在WHO在结核病,模块4的统一准则:耐药结核病治疗).
脚注
利益冲突:F. Mirzayev没有什么可披露的。
利益冲突:K. Viney没有什么可披露的。
利益冲突:林氏没有什么可披露的。
利益冲突:L.冈萨雷斯 - 安古洛是世卫组织的工作人员,并介绍了稿件是规范工作的组织实施的一部分。
利益冲突:M. Gegia没有什么可透露的。
利益冲突:E.哈拉米略有没有透露。
利益冲突:M. Zignol有没有透露。
利益冲突:T. Kasaeva没有什么可披露的。
支持声明:由于美国国际开发署(USAID)、国际药品采购机制和俄罗斯联邦的资助,指导方针得以修订。美国国际开发署也是为本文中涉及的世界卫生组织作者提供工资支持的主要提供者。没有为修改、撰写和提交文章提供具体的资金,这是在相关作者的正常工作过程中完成的。本文的资金信息已存入Crossref资助者注册表.
- 已收到2020年8月28日。
- 接受2020年11月13日。
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