5.3 CTEPH中的RV

如果暴露在相似的负荷条件下,CTEPH患者的RV平均比PAH患者更不适应。通过比较CTEPH患者和PAH患者的血流动力学数据,这一点变得清晰起来[138139]。在相似的PVR中,PAP在CTEPH中较低,表明与PAH相比,RV的适应性较差[139140]。与PAH相比,CTEPH患者的mPAP较少。有几个因素可能导致这种差异。首先,CTEPH患者通常比PAH患者年龄大。其次,随着时间的推移,RV负荷增加的时间过程可能在CTEPH和PAH中有所不同。CTEPH被认为始于急性PE时的急性压力过载发作,这可能对右心室重构产生影响。最后,即使CTEPH和PAH患者的PVR相似,由于波反射模式的差异,RV的负荷也可能不同[141]。

通过成功的PEA恢复CTEPH中右心室的负荷,对右心室和左心室来说,带来了心室大小的显著缩小和收缩功能的恢复。142]。剩下的是对运动的不正常反应[7143]。

声明:病理生理学

对未来CTEPH病理生理学研究的建议

肺动脉内膜切除术

豌豆(图12)是可手术患者的首选治疗方法,在专家中心可显著改善血流动力学和临床,早期死亡率低(<3%)。

图12

肺部动脉内膜切除术。打开右肺动脉,在动脉壁和纤维化之间引入吸引解剖器。沿着动脉内部向下至节段和亚节段水平,随后将纤维化物质从管壁上释放并用镊子取出。经Maren Hötten许可转载,科学插图硕士论文“慢性血栓栓塞性肺动脉高压:诊断和治疗”,马斯特里赫特大学,2016年。

6.1对PEA中心和外科医生有什么要求?

2015年ERS指南建议CTEPH患者应在专家中心接受治疗[1], with Jenkins。[144试图在2017年定义一个专家中心的特征。应该有心胸外科手术的经验,包括需要深度低温循环停止(DHCA)的程序,PH服务,专家诊断成像和专家多学科团队,包括外科医生,放射科医生,麻醉师,重症医师,护士,灌注师,呼吸治疗师和能够提供BPA的介入医师。该出版物重申了专家的一致意见,即根据参与国际CTEPH登记的小型、中型和大型中心的死亡率数据,理想情况下,应该有有限数量的PEA中心为每年病例量为50例的人群提供服务[145],且具有≥5年的经验,其中最高质量的中心的住院死亡率<5%,并且有能力进行远端动脉内膜切除术,并提供所有三种治疗方式。但是,人们认识到,对于较小的国家可能不可能做到这一点。在2013年世界肺动脉高压研讨会(WSPH)上,CTEPH工作组建议PEA中心应提供体外膜氧合(ECMO),以应对可能不可预测的手术潜在并发症[19]。一项最大的ECMO经验表明,829例患者中有3.7%需要支持,住院生存率为48.4% [146]。外科医生应该在心脏或胸外科方面有经验和训练。没有数据表明,只要胸外科医生对体外循环(CPB)的使用有信心,一个学科优于另一个学科。目前在最大的PEA中心工作的大多数外科医生也有胸内移植的背景。对于开始的PEA项目,临床实践表明,指导手术1年,在大容量中心进行≥50例手术的经验,可以选择PEA手术,而不会增加发病率或死亡率。对麻醉师和重症监护医师进行充分的培训也是必须的。

6.2 PEA和BPA在解剖学上有多少重叠,哪个是治疗节段性疾病的最佳方法?

尽管发表的数据很少,也没有比较这两种技术的随机对照试验,但PEA和BPA可接触的疾病在解剖学上的重叠程度被认为是相当大的[147) (图13)。没有公开的数据表明术前成像的可及性阈值。临床经验表明,这两种技术都可以治疗亚节段性疾病,对于局限于节段水平的疾病来说,这两种技术都是可行的治疗选择。手术技术通常依赖于更近端的壁衬牵引,因此可以逐步将剥离平面推进到非常小的远端血管中,直到标本脱离,超出了可以可视化和仪器可以直接到达的点。病变的类型和位置可能比PEA手术更重要。在日本的一项血管造影分类中,发现环形狭窄和蹼状病变与完全闭塞相比,预后更好,并发症更低[148]。只有PEA手术可以可靠地治疗肺动脉主动脉及其大叶分支的疾病,因为这种更近端的疾病通常包括有组织的血栓和/或更大的纤维化网。术中手术分类最近进行了修订,以识别疾病开始的水平,并区分节段性和亚节段性疾病(III级和IV级),以反映现代外科实践[147]。一个系列专门研究了PEA手术治疗更远端疾病的结果[149]。在2008年至2013年期间由一名外科医生手术的331例患者中,对Jamieson 3型疾病(节段性)进行了PEA,手术死亡率或发病率均未增加。出院时的血流动力学结果与近端疾病患者相同,重要的是1年后的结果。

图13

肺动脉内膜切除术(PEA)和球囊肺血管成形术(BPA)各自的目标。a)肺动脉计算机断层扫描;b) PEA过程中移除的有组织纤维化物质;C)选择性肺动脉节段和亚节段血管造影,显示血管轮廓不规则和闭塞,典型的慢性血栓栓塞性肺动脉高压;D)显微镜检查显示腔内充盈缺损伴再通的慢性血栓(网状病变),亚节段动脉无血管病变迹象;E)内膜纤维肌增生;F)血管病变和增生引起的丛状病变和血管闭塞。经许可转载[147]。

6.3 PEA手术成功的结果是什么?

PEA手术后没有成功的定义,但患者希望在手术后没有认知功能障碍或重大发病率,并在减少PAP的情况下恢复,以获得改善的功能和生活质量,从而持续延长寿命。它是治疗CTEPH最有效的方法,PAP和PVR降低幅度最大,分别为21 mmHg和561 dyn·s·cm−5,在最近的一项荟萃分析[150]。术后死亡率<5%的基准是由国际CTEPH登记处设定的,该登记处包括来自17个外科中心的386名患者[145]。来自一个经验丰富的中心的更大的系列报道了500例患者的死亡率为2.2% [151]。最近,国际CTEPH登记处报道404例手术患者的3年生存率为89%,而未接受手术的275例患者的3年生存率为70% [99]。最长的完整随访来自英国国家系列的880例患者,10年生存率为72%,平均年龄为57岁。在延长随访期间,49%的死亡与CTEPH无关[152]。尽管需要DHCA进行PEA手术,但在一项盲法随机对照试验中,认知功能在手术后3个月和1年得到改善[153]。此外,同一项研究报告使用特定PH剑桥肺动脉高压结局评价(CAMPHOR)评分改善了生活质量。术后功能分级随访时间最长的是来自帕维亚(意大利)中心的157例患者,术后功能分级从术前III/IV级的97%改善到4年时I级的74% [154]。

6.4如何管理残留/复发疾病?

对于pea后的残留PH没有一个普遍接受的定义。不同的出版物使用了不同的标准,在一项荟萃分析中,总体估计为25% [150]。真实复发性CTEPH (即。PEA后改善的证据(随后出现新的症状和影像学改变)非常罕见;在英国的系列研究中,356例患者中只有6例在PEA后出现新的PE [152]。

在术后早期处理显著的残留PH可能具有挑战性,这是院内死亡的最常见原因。ECMO可以成功地帮助抢救有严重PH残留和血流动力学衰竭的患者,并允许桥接肺移植,但经验有限[146]。药物治疗在早期阶段未被证明有帮助,只有一项小型随机对照试验显示吸入伊洛前列素可在术后立即降低PVR [155]。

PEA后患者的长期预后也受到残留PH的影响,数据显示mPAP≥38 mmHg, PVR≥425 dyn·s·cm−5再评估预测cteph相关死亡[152]。建议启动药物治疗的阈值为mPAP bb0 - 30 mmHg [152]。手术患者术后PVR >300 dyn·s·cm−5,有证据表明,在CHEST-1研究中,riociguat可降低PVR并改善6分钟步行距离(6MWD) [156]。现在有一些使用双酚a治疗pea后残余远端病变的经验[157]。专科中心的另一种选择是考虑在选定的患者中重新进行pea和当代结果是令人满意的[158]。2018年WSPH治疗算法建议对PEA后持续症状性PH的患者使用药物治疗并考虑BPA或redo-PEA [20.]。

声明:豌豆

对PEA未来研究的建议

7双酚a

7.1哪种类型的CTEPH患者适合BPA治疗?在BPA之前进行ph靶向治疗的预处理有什么作用?

对于技术上不能手术的CTEPH患者,经皮BPA (图14)最近由于从日本引进的技术改进而复兴了[159- - - - - -161]。随着世界范围内BPA治疗经验的增长,以及PEA和医学治疗的进步,CTEPH病例的评估和治疗方式已经发生了重大变化。

图14

球囊肺血管成形术。a)肺动脉亚节段分支网状病变;B)在纤维材料和气球之间引入金属丝,使气球膨胀,导致网破裂;C)纤维物质与血管壁相连。经Maren Hötten许可转载,科学插图硕士论文“慢性血栓栓塞性肺动脉高压:诊断和治疗”,马斯特里赫特大学,2016年。

BPA不能替代PEA或针对CTEPH的药物治疗。相反,BPA填补了那些不符合PEA条件的CTEPH病例的干预空白,可以考虑与任何一种治疗方法结合作为一种补充治疗方式[147162163]。因此,在任何CTEPH病例中进行双酚a治疗的决定不得与这些其他已确立的治疗方法分离[1]。2015年ESC/ERS指南已经确定BPA在当时获得了IIb-C推荐,这意味着它可以根据专家意见和/或小型研究进行考虑[1]。这将需要在下一个指南中更新,因为干预措施和我们对其在CTEPH治疗中的作用的理解已经快速发展。

7.2 BPA治疗CTEPH的临床结果和预期是什么?

在经验丰富的环境中,BPA改善了肺血流动力学、6MWD、功能等级和生活质量[162164- - - - - -166]通过改善肺循环(图15)。双酚a对心室功能的进一步改善已被心脏磁共振证实,对通气效率的改善也被CPET证实[57168]。关于双酚a效益的早期报告最初来自日本,这就提出了对其他实施了积极的双酚a方案的人口或区域的可重复性和适用性的问题。随后由德国和法国发表的国家双酚a系列进一步支持双酚a治疗被认为无法手术的CTEPH病例[169170]。德国的系列报告是第一个来自具有大量PEA经验的地区的主要BPA报告[169]。他们报告说,BPA使6MWD提高了33米,mPAP和PVR分别降低了18%和26%。随后的法国报告是自项目启动以来规模最大的单中心连续BPA系列,有1006项干预措施[170]。他们报告说,BPA分别降低了26%和43%的mPAP和PVR。当他们比较早期规划期和最近队列的病例结果时,后者的血流动力学益处相对较大。此外,他们观察到,在最近的BPA队列中,并发症发生率较低,这支持了对学习曲线和经验影响结果的价值的认识。该系列的6MWD总体提升了45米。因此,即使在进行大量PEA手术的中心(这可能影响选择双酚a的病例类型),双酚a的结果也令人鼓舞。

图15

球囊肺血管成形术(BPA)治疗前后两个时间段的肺动脉造影。1) Pre-BPA;b) post-BPA;C) 2个月后。转载自[167得到允许。

7.3与双酚a有关的重要并发症有哪些?专家中心可接受的并发症发生率是多少?

2001年报道的早期双酚a关键经验值得注意的是并发症发生率高,61.1%的肺损伤,16.7%的患者需要机械通气支持,18例患者中有1例手术相关死亡[171]。相比之下,双酚a的新时代产生了更安全的结果[164165]。提高安全性的主要因素包括:1)对BPA并发症机制的更好理解;2)应用从专家中心引进的技术改进;3)认识到BPA的学习曲线和团队经验(从患者选择开始)是减少和更好地管理发生并发症的关键因素[148170172]。与先前报道的双酚a相关损伤为再灌注性肺水肿(PEA后观察到)相反,现在普遍认为双酚a相关的肺损伤(图16)是由金属丝操作或球囊过度扩张造成的机械血管损伤引起的[172]。有了这些知识和更多的程序,加上经验水平,双酚a并发症可以减少到可控制的程度[170172]。在德国和法国双酚a系列中,每次手术的总并发症发生率分别为9.4%和11.2% [169170]。在法国系列的562例连续手术的最新队列中(在最初的学习曲线之后的时期),每次手术的并发症发生率从最初的15.8%下降到7.7% [170]。不同队列的结果表明,BPA后并发症的发生率与BPA时PH的严重程度密切相关[170172173]。

图16

球囊肺血管成形术(BPA)期间的血管损伤信号为新的咳嗽,随后咯血,导致抗凝暂时逆转和BPA疗程结束。

双酚a处理仍有死亡风险。根据法国报告和日本多中心登记的两个最大的系列报告,双酚a死亡率分别为3.8%和3.9% [73170]。目前,有一个正在进行的国际双酚a登记处,旨在更好地界定和比较来自日本、欧洲和美国已建立的双酚a中心的结果和并发症(NCT03245268)。这一登记有可能对当前跨区域和中心间双酚a做法的异质性提供一些有价值的启示。

7.4设立BPA中心有什么要求?专家BPA中心的标准和参数是什么?

关于BPA及其治疗CTEPH有许多关键的限制。双酚a的安全性和有效性报告来自专家中心在常规基础上执行这些和其他CTEPH治疗方式。由于BPA的成功开始于适当的患者选择和中心BPA经验,观察到的结果可能并不适用于所有中心。即使在经验丰富的人手中,这一程序仍有风险,应限于专家中心[147]。此外,双酚a的好处需要谨慎解释,因为仍然缺乏超过5年的长期结果[174175]。尽管有一些令人鼓舞的早期观察结果表明,在不能手术的CTEPH人群中,BPA可以改善生存[176], bpa治疗的患者是否能维持与PEA成功治疗后观察到的良好的长期生存仍然未知[99152]。此外,与PEA不同,BPA需要多个会话。对于双酚a的治疗终点或继续治疗尚无共识或指导方针。最后,BPA的加入为任何单个CTEPH患者提供了更复杂的治疗决策。结合所有可用的治疗方式的理想顺序和时间或逐步方法尚未确定,可能需要考虑到中心或区域的具体因素。

尽管2015年ESC/ERS指南提出了PH专家转诊中心的初步定义[1], 2018年WSPH CTEPH专题小组在PEA和BPA中心的背景下审议了该主题[20.],我们目前没有足够的证据来定义仅仅基于程序量的专业知识。然而,与PEA手术相似的是[145151],双酚a结果与双酚a经验水平之间存在共识和可证明的相关性[170]。值得注意的是,经皮非双酚a介入治疗经验虽然有帮助,但并不能确保双酚a治疗成功,因为系统血管和肺血管的差异、并发症的性质和目标病理[170]。此外,值得再次强调的是,除了手术量带来的技术熟练程度外,BPA的成功和个案结果也重要地依赖于在多学科CTEPH团队考虑所有当前和可用的治疗方式的背景下正确选择患者[1170]。对于开始的双酚a项目,临床实践表明,在高容量中心的直接指导下,经过≥50次手术的经验,可以获得没有过高发病率或死亡率的结果。

在相对较短的时间内,BPA已经从实验模式发展成为不可手术的CTEPH的既定治疗选择。展望未来,BPA成功结果的阈值、可接受的并发症发生率以及与其他治疗方式的最佳结合需要进行调查和确定。这需要CTEPH中心之间的共同努力和合作。

声明:BPA

关于研究和培训的建议

8医疗

8.1长期抗凝:目前CTEPH (vka)的护理标准是什么NOACs) ?

除了终身抗凝治疗外,CTEPH的基础治疗还包括右心衰时的利尿剂和低氧血症患者的吸氧[9293]。传统上,vka一直是PAH和CTEPH抗凝治疗的主要方法,但noac的使用越来越多[909293177]。没有关于noac治疗CTEPH的有效性和安全性的有力数据。此外,还需要关于在CTEPH中使用的noac和肺血管扩张剂之间的药物-药物相互作用的可靠信息。由于一些中心经常使用“国家登记册”,因此最近已公布了以登记处为基础的资料[90177]。

回顾性分析纳入了2007年至2018年在英国剑桥皇家帕普沃斯医院(Royal Papworth Hospital)连续接受PEA治疗的CTEPH患者(794例患者在PEA后接受vka治疗,206例接受noac治疗)[90]。经PEA治疗后,两组患者血流动力学和功能均有改善。在安全性方面,vka和NOACs治疗的大出血事件相当(每人年0.7%),但VTE复发率NOACs组(4.62% /人年)比vka组(0.76% /人年)成比例高,尽管生存率没有差异[90]。此外,在一项对405例连续PEA病例的回顾性分析中,与接受常规抗凝治疗的患者相比,接受NOACs治疗的CTEPH患者在手术时移除相关急性或亚急性血栓的可能性是接受常规抗凝治疗的患者的两倍[178]。

在双酚a环境下,大多数专家中心似乎都在进行不间断的持续VKA治疗。

EXPERT是一项国际、多中心、前瞻性、非介入性登记研究,旨在评估临床实践中的riociguat安全性。NCT02092818)最近发布了PAH/CTEPH患者的数据,这些患者在基线时接受riociguat并伴有noac (n=227)或vka (n=617) [177]。在不良事件方面,NOACs组26例(11%)患者报告出血,VKAs组81例(13%)患者报告血栓栓塞事件,分别有9例(4%)和24例(4%)患者报告血栓栓塞事件。在严重不良事件方面,NOACs组有13例(6%)患者报告出血,VKAs组有39例(6%)患者报告出血,分别有1例(0.4%)和6例(1%)患者报告致命性出血,分别有8例(4%)和23例(4%)患者报告血栓栓塞事件。因此,严重出血/血栓事件并不常见,在基线时接受noac或vka的PAH/CTEPH患者中,其发生频率相似。严重出血或血栓栓塞性严重不良事件的发生率分别与PAH和CTEPH的基线noac或vka相似[177]。

CTEPH患者的一个亚组存在抗磷脂综合征。在这种情况下,vka(国际标准化比率目标2.5)已被证明在患有血栓性抗磷脂综合征(狼疮抗凝血剂、抗心磷脂和抗β三阳性)的高危患者中比NOACs具有更多的益处和更低的风险2-相同同型糖蛋白I抗体)[94]。

8.2 PH药物:关于CTEPH中已批准和尚未批准的PH药物的现有证据是什么?

急性肺血管扩张剂试验不推荐用于CTEPH,即使PH可逆性可能是PEA后残留PH的预测因子[179],没有迹象表明在这种情况下使用钙通道阻滞剂[180]。在CTEPH中,有证据表明肺小血管病变与PAH难以区分,并且已经研究了针对内皮素-1、一氧化氮和前列腺环素途径的类似治疗[120]。

在261例不能手术的CTEPH或PEA后持续/复发性PH患者的CHEST-1 RCT中,口服guanylase环化酶刺激剂(sGC;与安慰剂相比,riociguat(靶向一氧化氮途径)显著增加了6MWD并降低了PVR [156]。这些数据导致riociguat被批准用于无法手术的CTEPH或PEA后持续/复发性PH患者。目前,riociguat正在随机对照试验中进行测试,以确定其作为计划接受PEA的患者的桥接治疗的有效性和安全性。NCT03273257)。另一项研究对不能手术的患者进行了双酚a (NCT02634203)。

西地那非是一种磷酸二酯酶5型抑制剂(PDE5i),已在一项小型随机对照试验中对不能手术的CTEPH进行了测试[181]。西地那非(40mg,每日3次)或匹配的安慰剂分别给予9名和10名不能手术的CTEPH患者。12周时,尽管PVR有积极作用,但主要终点(6MWD)未见改善[181]。该初步研究不足以验证主要终点,而且西地那非在不能手术的CTEPH中的大规模试验从那时起就没有进行过。因此,西地那非未被批准用于CTEPH。

在一项对157例不能手术的CTEPH或PEA后持续/复发性PH患者的随机对照试验中,双内皮素受体拮抗剂(ERA)波生坦没有改善6MWD(尽管对PVR有积极作用)[BENEFIT研究]。182]。因此,波生坦未被批准用于CTEPH。在一项2期随机对照试验中评估了双ERA马西坦的安全性和有效性,显示在80例被判定不能手术的CTEPH患者中,与安慰剂相比,6MWD和PVR有显著改善(MERIT-1)。183]。有趣的是,这是CTEPH中第一个评估ERA与其他批准用于PAH的药物联合使用的RCT,但不包括瑞西格特(61%的患者接受了标签外PDE5i或口服/吸入前列腺素)。

除了说明书外使用外,还有一项单独的RCT研究了前列环素类似物在不能手术的CTREPH (CTREPH研究)[184]。本随机对照试验显示,长期皮下treprostinil治疗105例严重不能手术的CTEPH患者安全有效,6MWD、PVR、功能分级及NT-proBNP均有改善。在这项研究中,30%的患者接受了其他肺血管扩张剂治疗。这些数据使得曲前列替尼被批准用于治疗无法手术的CTEPH或PEA后持续/复发性PH患者。

8.3联合治疗:在CTEPH中是否有初始或序贯联合治疗的作用?

在MERIT-1等CTEPH随机对照试验中,允许PH药物序贯联合治疗[183]和CTREPH [184]。与多环芳烃的类比[177],目前专家中心正在考虑对严重CTEPH患者进行初始双口服联合治疗。在BPA之前不能手术的CTEPH尤其如此,以便在血流动力学损害较轻的患者中进行BPA,并且可能具有较低的手术相关并发症风险。最近的单中心注册数据显示,在不能手术的CTEPH患者中,使用ERA联合PDE5i或riociguat进行初始双口服联合治疗[185]。这些数据表明,与单药治疗相比,最初的口服双重联合治疗可显著降低PVR。

8.4降级:BPA/PEA成功后何时以及如何停止/降低PH药物?

大多数CTEPH患者在BPA和/或PEA后临床和血流动力学显著改善[73170]。即使PEA和/或BPA在静止时肺血流动力学正常,终身抗凝也是强制性的,而利尿剂和氧气的使用通常不再需要。同样,在BPA和/或PEA成功后,可以考虑停止或降低PH的药物。日本多中心双酚a登记表明,308例双酚a前使用PH药物的患者占72%,最后随访时196例患者中使用PH药物的患者占45%sd最终BPA程序后425±281天)[73]。在法国的经验中,181名接受双酚a治疗的患者中有62%在双酚a治疗前接受过PH药物治疗(26.6%单一治疗,28.3%双联治疗和7.1%三联治疗)[170]。正在进行的国际双酚a登记处将提供有关该程序的长期信息,以及双酚a前后PH药物使用的更多细节(NCT03245268)。

声明:医疗

对CTEPH药物治疗未来研究的建议

9 .多模式治疗

9.1遴选候选人的标准是什么?

许多患者可能有混合的解剖病变与大叶,节段性和微血管病变。目前有三种有效的治疗方法,目前的治疗模式已经发展到包括多模式的管理方法。这种方法包括联合应用PEA、BPA和药物治疗分别针对近端病变、远端病变和微血管病变。目前,没有关于多模式治疗适用性评估的指导或标准化,患者选择是在专家中心通过多学科团队方法逐案进行的。

鉴于CTEPH的各种治疗选择,肺移植现在很少被考虑在这组患者中。

9.2对于可手术的CTEPH患者,在PEA之前进行ph靶向药物治疗是否有潜在的作用?

术前PVR已被证明是术后死亡率的预测指标[145151186]。在国际CTEPH登记处,包括386例手术患者,观察到术前PVR与住院死亡率之间几乎呈线性关系[145]。在术前PVR高的患者中使用ph靶向治疗可能改善术前肺血流动力学,并可能降低PEA相关的发病率和死亡率。两个病例系列共检查了21例在PEA前静脉注射丙烯醇的患者。与对照组相比,pea前的血流动力学有所改善,但pea后的血流动力学没有变化[187188]。在一项随机、对照的单盲研究中,25例患者的总肺阻力(TPR)为bbb900 dyn·s·cm−5与对照组相比,波生坦治疗16周后,pea前TPR和mPAP降低,但pea后血流动力学无差异[189]。在本研究中,4例患者在PEA期间或之后死亡(波生坦组n=1(7.6%),对照组n=3(25%))。在对加州大学圣地亚哥分校的CTEPH患者的回顾性分析中,Jensen。[103]评估了pea前ph靶向治疗对pea前血流动力学和pea后预后的影响。在这项分析中,受试者被分为两组:在转介PEA之前接受ph靶向治疗的组和未接受ph靶向治疗的组(对照组)。作者表明,PH药物的使用延迟了转介到PEA的时间,而术前mPAP只有微小的改善。此外,它们的使用并未导致pea后血流动力学或结果的任何差异[103]。在之前提到的国际CTEPH注册中,29%的CTEPH手术患者在PEA之前接受过ph靶向治疗。这些患者比未接受桥接治疗的患者有更严重的血流动力学特征,而两组之间的术后PVR或术后并发症均无显著差异。更有趣的是,作者发现,与ph靶向药物的桥接治疗与死亡风险增加有关[99]。然而,最近发表的一项回顾性单中心分析表明,使用靶向治疗可显著提高1年生存率(89.1%)64.1%),更严重的血流动力学损害患者[190],重新开启了对可手术CTEPH患者术前ph靶向治疗是否能提高生存率的讨论。不幸的是,一项随机、安慰剂对照、多中心的PEA桥接研究旨在观察在PEA治疗可手术CTEPH和高术前PVR (bbb800 dyn·s·cm)患者之前使用瑞西格特的安全性和有效性−5)因招聘不力而被终止(NCT03273257)。

9.3 PEA联合BPA在CTEPH患者中是否有作用?

一些CTEPH患者可能有混合的解剖病变,其中一侧肺可手术切除的病变和对侧肺不可手术切除的病变。根据PH的严重程度,有混合性解剖病变的低风险患者可在术后随访期间进行PEA,必要时进行BPA。高危患者(术前PVR高)可能受益于双酚a(手术前或手术同时)和PEA联合治疗,以降低手术风险,改善最终结果。然而,到目前为止,关于该策略对术后预后影响的数据非常有限,需要进一步的研究来证实其临床相关性[163191]。

在大型PEA队列中,研究表明相当大比例的患者在PEA后可能有残留或复发的PH,这可能对他们的生活质量和预后产生不利影响[145151152186]。三个病例系列,包括34名患者,专门研究了额外使用BPA治疗PEA后残留或复发性PH的安全性和有效性[157192193]。大多数患者在BPA之前接受过ph靶向药物治疗,PEA和第一次BPA治疗之间的时间从几个月到几年不等。在这些病例系列中,BPA改善了血流动力学和运动能力,并发症发生率与接受BPA治疗的不能手术的CTEPH患者相似。

有报道称双酚a可作为PEA早期衰竭的抢救治疗,但没有令人信服的结果[194195]。

9.4在不能手术的CTEPH患者中联合使用ph靶向治疗和BPA是否有作用?

迄今为止报道的大多数双酚a系列包括在双酚a之前接受ph靶向治疗的高比例患者。在日本最初的报告中,ph靶向药物通过优化双酚a前血流动力学来提高双酚a的安全性[159161]。这一策略是基于F爱因斯坦。[171他首次表明,BPA前的mPAP浓度低于35 mmHg与肺损伤的发生有关,而肺损伤是BPA的主要并发症之一。

这种方法在最近的研究中得到了应用,尽管还没有专门设计的临床试验来调查其有效性[4973169170172175]。在其中的两项研究中,高水平的双酚a前mPAP与肺损伤的发生之间的关系也得到了证实,因此支持在双酚a前使用药物治疗[170172]。这一策略对无法手术的CTEPH的影响已经在两项研究中进行了检验。在一项单中心研究中,连续不能手术的CTEPH患者在BPA之前接受药物治疗,心脏指数、PVR和运动能力得到改善,但mPAP变化不大[175]。然后患者接受BPA治疗,mPAP和PVR进一步显著降低,症状和运动能力进一步改善。在一项观察性队列研究中,Wiedenroth。[196更具体地研究了氟西奎特和双酚a连续治疗的效果。作者表明,riociguat改善了符合双酚a条件的患者的血流动力学,双酚a导致运动能力和血流动力学的进一步改善。这些数据表明,药物治疗结合双酚a可能比单独药物治疗有优势,尽管需要更大规模的前瞻性研究来证实这一发现。

声明:多模式治疗

对未来多模式治疗研究的建议

需要研究BPA和PEA结合的最合适的方法

10康复

10.1 CTEPH患者运动受限的原因是什么?

康复在PAH和CTEPH中的作用已经得到了很好的证实[197198]。尽管康复的有益效果尚不完全清楚,但在肺动脉高压和PAH患者的动物模型中,已经测量到骨骼肌毛细血管化增加以及康复后RV功能的改善[198199]。尽管与PAH相比,CTEPH在运动生理学上略有不同[200,我们有理由相信,康复对两种情况的积极影响是相似的。事实上,在第一个显示康复有益效果的随机大型试验中,PAH和不能手术的CTEPH患者被分组在一起[197198]。

10.2 CTEPH的康复安全吗?

在进一步的研究中,Nagel。[201]表明,在一组不能手术的CTEPH患者中,康复是有效和安全的。

10.3 CTEPH的康复要求是什么?

大多数关于CTEPH和PAH康复的关键试验都是基于三级转诊机构的住院培训。小型非随机研究显示,以家庭为基础的康复也可能是一种有效和安全的选择[202]。然而,PH的运动训练应该单独调整,并由PH专家和在严重受损患者康复方面经验丰富的理疗师密切监督。病人在执行有监督的康复计划前,应接受针对性的治疗及保持稳定的临床情况[1]。

10.4 pea和BPA前后的康复是否具有临床相关性和安全性?

另一个潜在的康复作用是在PEA和BPA之后的恢复阶段。到目前为止,PEA术后康复的潜在作用仅在一项小型非随机回顾性研究中进行了研究[203]。虽然在3个月的康复期间观察到6MWD的显著变化,但尚不清楚这些有益效果是否是康复的唯一结果。在一项前瞻性随机研究中ukui。[204研究了双酚a后直接康复的影响。虽然患者人数较少,但结果表明双酚a与康复计划相结合的方法比单独使用双酚a更成功。基于这些研究,对CTEPH患者进行手术或BPA治疗后进行仔细监测的低剂量康复计划可能被视为标准护理。

10.5对于没有PH的CTEPD患者是否有潜在的康复作用?

虽然令人感兴趣,但迄今为止尚未研究康复在症状性CTEPD患者中的作用。

声明:康复

对CTEPH康复未来研究的建议

11个全球研究方向

11.1生物库与基础科学

调查导致CTEPH发展的潜在分子和遗传改变的研究很少,只纳入了少量患者,而且大多缺乏独立验证队列[205]。在罕见的情况下,如CTEPH,新的遗传见解和基础科学进展只能通过国际合作和建立生物银行/生物储存库来实现,这些生物银行/生物储存库允许研究人员访问代表大量患者的数据。目前还没有建立国际CTEPH生物库;然而,CTEPH患者已被纳入PH项目,如PVDOMICS [206]。成功建立多环芳烃内部基因的多环芳烃中心之间的国际合作/生物库已通过全基因组关联研究和循环组学研究扩展到CTEPH [207]。

用PEA/BPA治疗为研究疾病相关表型的可逆性提供了一个独特的机会。PEA/BPA对代谢和蛋白质组谱的影响,肺血流动力学的改善,与临床结果的联系,因此跟踪治疗干预对组学的影响可能是一个有价值的结果测量。临床和组学测量的整合以及对识别CTEPH亚群的集群的检查可能会识别出具有临床价值的诊断特征[208]。

11.2儿科CTEPH

虽然CTEPH在成人中是一种罕见的疾病,但在儿科人群中却相当罕见。关于慢性血栓栓塞的数据很少发表,只有很少的CTEPH病例报告/系列[209- - - - - -211]。这一重要的知识差距应由国际前瞻性登记处解决。

声明:全球研究线

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致谢

我们感谢欧洲科学院高级方法学家Thomy Tonia的方法概述,以及欧洲科学院科学活动项目负责人valsamrie Vaccaro组织的工作组会议。感谢爱尔兰PHA Patrick Corkery和欧洲PHA Gergely Meszaros,他们就患者的观点和偏好提供了意见通过电话会议、出席面对面会议和书面会议。Corkery先生和Meszaros先生在制定关键问题和确定优先级,确定对患者重要的方面以及审查最终手稿方面做出了贡献。Patrick Corkery于2016年1月在皇家帕普沃斯医院接受了PEA手术,并于2017年9月康复并游过了英吉利海峡。

脚注

https://www.ersjournals.com/user-licence

参考文献