2019冠状病毒病(COVID-19)住院成人的管理:欧洲呼吸学会生活指南188bet官网地址
- 詹姆斯·查尔默斯1,20.⇑,
- 梅根·l·克莱顿1,
- 彼得·c·戈米纳2,
- 本曹3.,
- 马克·亨伯特4,
- 米甲Shteinberg5,
- 卡特琳娜·m·安东尼奥6,
- Charlotte Suppli Ulrik7,
- 海伦公园8,
- 陈王9,
- 托马斯Vandendriessche10,
- 杰明曲11,12,
- Daiana Stolz13,
- 克里斯托弗Brightling14,
- 托拜厄斯Welte15,
- 斯特凡诺Aliberti16,
- 安妮塔·k·西蒙兹17,
- Thomy妮娅18和
- 尼古拉斯罗氏19,20.
- 1邓迪大学医学院,英国邓迪
- 2比利时Sint-Niklaas, AZ Nikolaas呼吸内科
- 3.中国医学科学院呼吸医学研究所,国家呼吸医学中心,中日友好医院呼吸与重症医学科,临床微生物学与传染病实验室,中国北京
- 4肺炎和Soins强化服务,Hôpital Bicêtre,巴黎援助Publique-Hôpitaux (AP-HP),巴黎萨克雷大学,Inserm UMR_S 999, Le Kremlin Bicêtre,法国
- 5肺病学研究所和CF中心,卡梅尔医学中心和以色列理工学院,海法,以色列
- 6希腊伊拉克利翁克里特岛大学医学院呼吸医学系分子和细胞肺炎学实验室
- 7哥本哈根大学Hvidovre医院呼吸内科,丹麦Hvidovre
- 8欧洲肺基金会,谢菲尔德,英国
- 9中国医学科学院、北京协和医学院中日友好医院呼吸医学中心肺重症医学科,国家呼吸疾病临床研究中心
- 10比利时鲁汶,KU Leuven Libraries - 2Bergen - Learning Centre
- 11上海市瑞金医院肺重症医学科
- 12上海交通大学医学院呼吸疾病研究所,中国上海
- 13瑞士巴塞尔大学医院呼吸医学和肺细胞研究诊所
- 14英国莱斯特大学莱斯特国立卫生研究院BRC肺健康研究所
- 15汉诺威医学学院,德国汉诺威
- 16意大利米兰大学,Ca ' Granda Ospedale Maggiore Policlinico, IRCCS基金会病理生理与移植学系
- 17呼吸和睡眠医学,皇家布朗普顿和哈里菲尔德NHS基金会信托,英国伦敦
- 18伯尔尼大学社会和预防医学研究所,瑞士伯尔尼
- 19呼吸内科,科钦医院,APHP中心-巴黎大学,科钦研究所(INSERM UMR1016),法国巴黎
- 20.查尔默斯(J.D. Chalmers)和罗奇(N. Roche)是工作组的联合主席
- James D. Chalmers,邓迪大学分子和临床医学系,Ninewells医院和医学院,邓迪,dd19sy,英国。电子邮件:jchalmers在{}dundee.ac.uk
摘要
介绍因SARS-CoV-2感染而住院的2019冠状病毒病(COVID-19)患者死亡率高,经常需要无创呼吸支持或有创通气。通过循证指南优化和标准化管理可以提高护理质量,从而改善患者的预后。
方法由欧洲呼吸学会和中国胸科学会认可的一个工作组188bet官网地址使用PICO(人口、干预、比较物、结果)格式确定了该“生活指南”初始版本的优先干预措施(药理学和非药理学)。GRADE方法用于评估证据的质量和建议的力度。进行了系统的文献综述,并在可能的情况下通过荟萃分析汇总数据。提出了证据表,并利用决策框架的证据来制定建议。
结果根据指南制定时(2021年2月20日)的现有证据,专家组强烈建议在需要补充氧气或通气支持的患者中使用全身性皮质类固醇,并在住院患者中使用抗凝。专家组有条件地推荐低氧性呼吸衰竭患者使用白细胞介素(IL)-6受体拮抗剂单克隆抗体治疗和高流量鼻吸氧或持续气道正压通气。该小组强烈建议不要使用羟氯喹和洛匹那韦-利托那韦。有条件地建议不使用阿奇霉素、羟氯喹联合阿奇霉素、秋水仙碱和瑞德西韦,特别是在需要有创机械通气的患者中。没有建议需要补充氧气的患者使用瑞德西韦。提出了进一步的研究建议。
结论COVID-19管理的证据基础现在支持支持和反对具体干预措施的强有力建议。这些指南将随着获得进一步证据而定期更新。
摘要
《ERS COVID-19管理指南》提出了支持皮质类固醇、血栓预防、抗il -6和无创通气支持的建议。这些指南将随着获得进一步证据而定期更新。https://bit.ly/2OlpniF
介绍
COVID-19(冠状病毒病2019)是由SARS-CoV-2(严重急性呼吸综合征冠状病毒2)病毒感染引起的疾病。该疾病于2019年11月在中国武汉首次被发现,截至2020年11月底,该疾病迅速发展成为全球大流行,全球共有6220多万人感染,140多万人死亡[1- - - - - -3.]最初感染后约3-5天出现症状,最常见的症状包括发烧、新的持续咳嗽、呼吸困难、嗅觉障碍、听觉障碍和疲劳[3.- - - - - -5]。症状前传播已被认为是促进病毒广泛传播的特征之一[1,6]。该病的范围非常广泛,从真正的无症状或无症状感染到致命的急性呼吸窘迫综合征[4,7- - - - - -9]。COVID-19的病死率存在争议,但似乎低于中东呼吸综合征(MERS)和严重急性呼吸综合征(SARS),估计有5%的患者出现症状,需要住院治疗。需要住院治疗者的死亡率为5%至25% [2,10,11]。住院和死亡的危险因素已经确定[12- - - - - -15]。在住院患者中,ISARIC风险预测工具将年龄增加、男性性别增加、合并症数量增加、呼吸频率增加、氧饱和度增加、格拉斯哥昏迷量表、尿素和c反应蛋白作为死亡率的危险因素[12]。住院和死亡风险与年龄关系最为密切,因此感染SARS-CoV-2很少导致儿童住院或死亡[16]。
COVID-19通常被描述为具有不同阶段的两期疾病[17]。感染初期出现发烧、咳嗽和其他症状,与病毒载量最高有关,病毒载量在发病头7天达到高峰[18]活病毒可在呼吸道中存活长达9天,大多数人在出现症状的第一周后症状开始好转[18]。然而,在一部分患者中,第二阶段,其特征是宿主炎症反应功能失调,肺部炎症和肺损伤的发展[19- - - - - -23]。中重度COVID-19的炎症反应被不同地描述为促炎细胞因子风暴或深度免疫抑制的表现[22- - - - - -24]。然而,有明确的证据表明,全身炎症标志物增加,包括白细胞介素(IL)-6、IL-8、IL-1β,凝血途径的激活与d -二聚体等标志物的增加,中性粒细胞募集、激活和细胞外陷阱的形成,一些患者抗病毒防御介质(如干扰素-α和-β)的产生不足,自身免疫和t细胞激活,以及多种其他机制[4,19,25- - - - - -28]。
鉴于病毒载量和宿主炎症反应都与疾病有关,COVID-19新疗法的重新定位和开发主要集中在抗病毒、免疫抑制和免疫调节治疗上[18,29- - - - - -32]。随机临床试验以前所未有的速度进行,为特定干预措施提供证据[33]。特别是在大流行的早期阶段,在缺乏正式指南或随机试验证据的情况下,全球普遍使用羟氯喹、洛匹那韦-利托那韦、瑞德西韦和单克隆抗体等抗病毒和抗炎药物[34- - - - - -37]。因此,重要的是,既要有有利于成功干预的建议,也要有证据表明,如果某些治疗方法的收益-风险平衡不利,就应避免使用它们。34]。
指南的范围和目标
本指南的目标是提供基于证据的建议,主要与COVID-19住院成人的管理有关。由于获得的大多数证据与住院患者有关,本指南未详细讨论社区COVID-19的管理。此外,对儿童的管理也没有得到解决。指南不能解决疾病的全部复杂性;因此,所有的建议都应该考虑到临床情况和患者的看法、价值观和偏好来解释。
管理COVID-19的证据正在以前所未有的速度积累,每天都有新的试验发表。这些指南的正式文献综述和证据合成过程,以及出版的滞后时间,意味着所有指南在出版时都将“过时”。因此,本文件代表了关于这一主题的第一个欧洲呼吸学会(ERS)指南,因此是起点。188bet官网地址该指南旨在作为“活指南”不断更新,包括快速文献检索和随着新证据的出现而更新的评分和建议,并作为针对特定主题的快速指南更新发表在ERS期刊(图1)。
本指南的目标受众包括参与COVID-19住院患者护理的所有利益攸关方。这包括呼吸内科、传染病、普通内科以及鉴于COVID-19高流行率的其他多个医疗和外科专业的专家;专职卫生专业人员,包括但不限于药剂师、物理治疗师和护士;监管机构;制药公司;政策制定者;病人和他们的家人。表1提供一个框架来解释本文档中提出的建议。
方法
指南开发
本指南由J.D. Chalmers(英国)和N. Roche(法国)188bet官网地址主持的欧洲呼吸学会COVID-19工作组制定,并采用GRADE方法[38]。工作组的建议已得到中国胸科学会(CTS)的认可,CTS的三名成员作为正式成员参加了工作组小组。
由于新冠肺炎疫情,所有小组会议都在网上举行通过电话会议和电子邮件会议,首次会议将于2020年6月26日举行,以确定具有最重要相关端点的关键主题并确定其优先顺序。从这次会议开始,指导小组分为工作组,重点关注具体主题,包括抗病毒药物、抗炎药、抗凝血剂和通气策略。患者代表参与了与指南小组的所有讨论,为最终建议提供了意见,并将参与制定指南的非专业版本[40]。
使用PICO格式(患者、干预、比较、结果)共生成11个临床问题,并进行系统评价以回答这些具体问题。文献检索的截止日期为2020年10月31日,并在2020年11月和2021年2月进行了更新,以确定关键研究。文献综述过程的进一步细节如下所述。
披露潜在的利益冲突
委员会成员根据ERS政策披露所有潜在的利益冲突。有冲突的成员被要求在他们被认为有潜在冲突的建议的讨论和投票中弃权。利益冲突政策的遵守情况由主席监督。这些方法学家是小组中没有投票权的成员。
系统综述
来自比利时鲁文大学图书馆的两位经验丰富的外部图书馆员与方法论工作组(P.C. Goeminne, M.L. Crichton, J.D. Chalmers, T. Tonia)合作,使用MeSH术语和关键词为每个临床问题设计和运行搜索策略。中提供了搜索策略的更多细节补充材料。搜索的重点是确定包括确诊或高度疑似COVID-19住院患者或门诊患者的研究,其中包括治疗组和对照组,可用于确定所研究干预措施的有效性和安全性。检索检索到14 851篇文章;在删除重复和排除不符合既定纳入标准的引文后,总共有44篇参考文献被纳入初步证据摘要。
ERS方法方法允许现有系统评价和荟萃分析的结果,当以高方法标准进行时,用于证据合成和分级。如果没有确定现有的系统评价,则确定随机对照试验,并按照文献中的描述提取数据补充材料。只有在没有随机对照试验的情况下,观察性研究才被考虑纳入证据表。随机试验和观察性研究的结果没有汇总在一起,而是分开考虑。
评估证据水平和建议程度
小组为每个临床问题选择感兴趣的结果先天的,基于它们对成年COVID-19患者和临床决策的相对重要性(补充材料)。结果的重要性按9分制进行评分(从“不重要”到“关键”),只有对临床决策重要或关键的结果被纳入证据表。我们采用GRADE方法来评估证据的可信度(质量)和推荐的程度。GRADE方法用于对证据体进行评级结果水平而不是研究水平,在研究水平进行的偏倚风险评估如下所述[41]。由于缺乏同质文献,一项建议(关于通气支持)采用了叙述形式。
在考虑了证据的质量、比较管理方案的可取和不可取后果的平衡、对结果的相对重要性的假设、对资源使用的影响以及实施的可接受性和可行性之后,建议被报告为强有力或有条件的。根据GRADE方法,证据质量分为四个等级(高、中、低或极低)[39]。证据的总体质量被评为关键结果中最低的,除非所有关键结果的证据都倾向于相同的选择,以及被认为对临床决策至关重要的结果的证据质量优先[42]。针对每个临床问题生成了调查结果的证据摘要表和决策框架的证据(补充材料)。在这些格式的基础上,专家组制定了临床建议,并以协商一致的方式决定其力度,或者,如果需要,通过投票决定。按照职系评核的方法,强烈建议以“我们建议”的措辞措辞,而有条件建议则以“我们建议”的措辞措辞。[43]。
指导方针
表2总结指南中14条正式的分级建议。在下面的每一节中,我们都将讨论所提出建议的基本证据和基本原理。网上提供的证据表和决策框架证据提供了进一步的细节。
PICO 1:在因COVID-19住院的患者中,与常规护理(安慰剂或背景治疗)相比,是否应使用全身性皮质类固醇?
建议
专家组建议对需要吸氧、无创通气或有创机械通气的COVID-19患者提供皮质类固醇治疗(强烈建议,证据质量中等)。
专家组建议不向需要住院治疗但不需要补充氧气或呼吸支持的COVID-19患者提供皮质类固醇(强烈建议,证据质量中等)。
证据摘要
很明显,过度炎症和免疫反应失调在严重COVID-19的进展中起着重要作用,因此,使用抗炎治疗具有强有力的科学依据,特别是在疾病最严重的患者中[20.,21,44,45]。我们回顾了六项随机试验和一项现有荟萃分析的数据[31,46- - - - - -49]。大多数支持使用皮质类固醇的证据来自英国RECOVERY试验,在一项实用的非盲法对照试验中,该试验将2104名患者随机分配到每天6毫克地塞米松组,4321名患者接受标准治疗[47]。结果显示,在随机分组时接受有创机械通气的患者中,皮质类固醇治疗可显著降低死亡率(41.4%)与29.3%在标准治疗中与(分别为地塞米松),在随机分组时需要补充氧气的患者中,死亡率获益较小,但仍具有统计学意义(26.2%)与标准护理组和地塞米松组分别为23.3%)[47]。在不需要补充氧气的患者中,死亡率没有明显的降低(14.0%)与标准护理组和地塞米松组分别为17.8%)[47]。包括所有患者亚组的证据表中,死亡率的合并优势比为0.70 (95% CI 0.48-1.01)。一项针对COVID-19危重患者的系统回顾和荟萃分析,包括来自7项试验的数据,证实了皮质类固醇对这一人群死亡率的益处,并包括氢化可的松和甲基强的松的数据,表明类固醇的类效应(OR 0.70, 95% CI 0.48-1.01;随机效应荟萃分析P =0.053) [48]。
对数据的审查发现,有关不良事件的证据有限,特别是RECOVERY试验没有报告干预措施安全性的详细信息[47]。4项试验的数据未显示不良事件显著增加,OR为1.09 (95% CI 0.37-3.18) [31,46,49,50]。然而,皮质类固醇的不良事件是众所周知的,迄今为止,这些试验尚未确定主要的安全信号。除不良事件外,所有结果的证据均被评为中等或高质量。
建议的理由
总体风险与皮质类固醇的益处是有利的。在一项大规模随机试验中,皮质类固醇已被证明可显著降低死亡率,其他试验结果的一致性令人放心,这些数据是可推广的。结果在不同亚组之间存在显著差异,基于需氧量或机械通气的需求,不需要氧气的患者明显没有获益,证明了对不同亚组患者的不同建议。
研究建议
地塞米松,每天6毫克,持续10天是康复治疗方案的选择,因此也被用作标准方案[47]。关于皮质类固醇尚未解决的问题包括最佳分子,最佳时间,剂量和方案以及最佳治疗持续时间,长期副作用以及其他亚组患者,例如不需要吸氧但有证据表明全身性炎症增加或放射学改变的患者是否会受益。
PICO 2:在COVID-19住院患者中,是否应使用IL-6受体拮抗剂单克隆抗体与常规治疗(安慰剂或背景治疗)?
建议
专家组建议对需要吸氧或通气支持的住院COVID-19患者提供IL-6受体拮抗剂单克隆抗体治疗(有条件推荐,证据质量低)。
专家组建议对不需要补充氧的患者不提供IL-6受体拮抗剂单克隆抗体治疗(有条件推荐,证据质量低)。
注:1)所有符合IL-6受体拮抗剂单克隆抗体治疗条件的患者应已接受或正在接受皮质类固醇治疗,除非有禁忌。2)最有可能受益的患者是:接受无创或有创通气支持后24小时内的患者;那些接受补充氧气,尽管皮质类固醇治疗仍在进展,或被认为未来需要呼吸支持的高风险患者。
证据摘要
观察性研究发现,重症COVID-19患者IL-6水平升高与死亡率增加有关[20.,25,51]。一些不受控制的试验表明,抗il -6受体单克隆抗体治疗可改善疾病严重程度和炎症标志物的恢复[52- - - - - -54]。
该小组评估了8项随机对照研究,比较了IL-6受体拮抗剂单克隆抗体治疗(共3309例患者)和常规治疗(3038例患者)[55- - - - - -62]。绝大多数研究使用tocilizumab,但也研究了sarilumab [62]。患者群体各不相同,但大多数受试者要么因严重的COVID-19住院,需要吸氧治疗,但不需要机械通气,有证据表明炎症标志物增加,要么需要通气支持。
我们的荟萃分析发现抗il -6受体单克隆抗体治疗对积极治疗的死亡率无显著影响(820/3309 (24.8%))与893/3038 (29.4%);OR 0.90, 95% CI 0.73-1.12,来自8项只有有限异质性的研究2= 28%) [55- - - - - -62]。有人指出,两项最大的研究,即康复和REMAP-CAP,均显示死亡率显著降低[61,62]。康复纳入入院的COVID-19患者,这些患者需要氧气,血液中c反应蛋白水平大于或等于75 mg·L−1。REMAP-CAP在需要无创或有创通气支持的前24小时内入组患者。机械通气显著降低25% (280/2161)(13%)与322/2038 (15.8%);OR 0.75, 95% CI 0.63-0.90,来自4项研究)。需要机械通气或死亡的联合终点也降低了or 0.74 (95% CI 0.72-0.88,来自6项研究)。不良事件和严重不良事件没有增加。
建议的理由
抗il -6受体单克隆抗体治疗可降低住院COVID-19患者机械通气或死亡的风险。没有发现重大的安全隐患。专家组认为,目前很难确定从这种治疗中受益的最佳患者群体,但RECOVERY发现除了皮质类固醇治疗外还有一个好处。由于糖皮质激素也被推荐用于需要氧气和呼吸支持的患者,因此在几乎所有病例中,抗il -6单克隆抗体治疗也应给予接受糖皮质激素的患者。抗il -6受体治疗相对昂贵,但预计其收益将超过成本。最有可能受益的患者群体包括符合REMAP-CAP纳入标准的患者(在要求无创或有创通气支持的24小时内)和需要吸氧的住院患者,这些患者被认为是需要机械通气的高风险患者或尽管接受皮质类固醇治疗仍有进展的患者,这与纳入RECOVERY和我们分析中的其他试验的患者一致。
研究建议
需要进一步的研究来确定IL-6受体拮抗剂单克隆抗体治疗的最佳患者群体,包括炎症的生物标志物是否有助于识别应答者。
PICO 3: COVID-19住院患者应使用羟氯喹与标准治疗(定义为无治疗、安慰剂或根据当地惯例的背景治疗)?
建议
专家组建议不要向COVID-19患者提供羟氯喹,包括住院患者和门诊患者。
证据摘要
氯喹和羟氯喹是主要用于治疗疟疾的4-氨基喹啉类药物。这些药物具有免疫调节特性,也具有在体外抗多种病毒的活性,包括SARS-CoV-2 [63]。这些重新用途的药物(单独使用或与阿奇霉素联合使用)的早期观察研究在轻度至重度COVID-19患者中得出了不同的结果[34]。尽管这些研究属于初步性质,但报告的结果已导致人们对这种治疗的有效性和在世界某些地区广泛的经验性使用感到困惑[37]。现在已经进行了大型随机对照研究,可以对不同严重程度的COVID-19患者组的关键结果进行强有力的分析。我们的证据综述包括11项随机研究[10,30.,64- - - - - -72]。结果受到英国康复小组和世界卫生组织(世卫组织)“团结试验”进行的两项最大规模研究的严重影响[10,30.]。在恢复期,接受羟氯喹治疗的患者在28天内的死亡率并不比接受常规治疗的患者低[10]。这与世卫组织团结试验的中期结果一致,该试验显示,在研究开始时,无论疾病严重程度如何,羟氯喹对死亡率没有明显影响[30.]。我们对9项试验的死亡率的汇总估计为1.08 (95% CI 0.97-1.19),这有效地排除了有意义的有益影响。除了缺乏生存获益,目前可获得的证据在临床结果方面没有显示显著的积极趋势,包括临床改善时间、临床缓解、恶化、住院、重症监护病房(ICU)入院以及无创或有创通气。此外,羟氯喹并不能显著降低早期COVID-19门诊患者的症状严重程度。关于安全性,羟氯喹的不良事件风险增加,如胃肠道、眼部、肝脏和心脏毒性。我们对不良反应的汇总估计为OR 4.23 (95% CI 3.30-5.42),表明与随机分配到对照组的参与者相比,接受羟氯喹的参与者的不良反应显著增加。在巴西因轻中度COVID-19住院的患者中,服用羟氯喹(单独使用或与阿奇霉素联合使用)的患者QT间期延长的频率高于未服用这些药物的患者[64]。在RECOVERY研究中,在极少事件的基础上,羟氯喹组的心脏死亡率绝对高出0.4个百分点[10]。
建议的理由
与标准治疗相比,没有证据表明与羟氯喹相关的显著临床益处,但不良事件的风险增加。如果没有益处和潜在危害的证据,强烈建议反对干预是合理的。
未来的研究
专家组认为,已经进行了足够数量的研究,最终建议不要在COVID-19患者中使用羟氯喹。包括世卫组织和美国国立卫生研究院在内的一些机构以缺乏疗效为由,已停止在住院患者中使用该药的试验。美国食品和药物管理局撤销了氯喹和羟氯喹的早期使用许可。今后不应鼓励对这种改换用途的药物进行研究。委员会建议在精心设计的重新利用或SARS-CoV-2特异性药物研究中研究其他抗病毒方案。
PICO 4: COVID-19住院患者应使用阿奇霉素与标准治疗(定义为无治疗、安慰剂或根据当地惯例的背景治疗)?
建议
专家组建议,在没有细菌感染的情况下,不要向住院的COVID-19患者提供阿奇霉素(有条件的建议,证据质量非常低)。
证据摘要
阿奇霉素是一种大环内酯类抗生素,据报道具有抗病毒和免疫调节活性,也有充分证据表明它对慢性肺部疾病(包括哮喘和支气管扩张)患者的加重率有影响[73,74]。它是全世界住院和门诊急性呼吸道感染患者最常用的抗生素之一[75]。阿奇霉素可广泛获得,并具有公认的安全性。
文献检索确定了三个调查阿奇霉素的随机研究。来自巴西的一项研究(COALITION 1)检验了阿奇霉素和羟氯喹与羟氯喹[64]。由于羟氯喹已被证明没有任何有益作用,并且在大流行早期在世界许多地方被视为标准护理,专家小组判断,这一数据可用于推断阿奇霉素的疗效。有两项研究证实了阿奇霉素对住院患者的影响,COALITION 2,也在巴西进行[76]和Sekhavati等。[77]。
这些单独的试验以及来自这三个试验的汇总数据显示,在死亡率(OR 1.02, 95% CI 0.69-1.49)、住院时间、临床状态或恶化方面没有差异。
建议的理由
在COVID-19患者中很少报告细菌合并感染,系统评价表明<10%的患者分离出细菌病原体[78],但对于已证实或强烈怀疑有细菌合并感染的特定患者,抗生素可能仍有作用。因此,作者建议不要专门针对COVID-19常规使用,但承认用于其他适应症不在本指南的范围内。虽然在这三项试验中,COVID-19患者的不良事件没有增加,但应考虑长期问题,如阿奇霉素广泛使用可能导致的抗菌素耐药性[75]。
未来的研究
在撰写本文时,专家组意识到,已公布的RECOVERY阿奇霉素治疗组的结果表明阿奇霉素对COVID-19无益处[79]。这些没有包括在我们的荟萃分析中,但支持我们的建议。
鉴于在这一疾病中使用抗生素存在的突出问题,专家组建议利用分子技术和/或生物标志物对COVID-19患者细菌合并感染的频率进行研究。
PICO 5: COVID-19住院患者应联合使用羟氯喹和阿奇霉素与标准治疗(定义为无治疗、安慰剂或根据当地惯例的背景治疗)?
建议
专家组建议不要对COVID-19住院患者联合使用羟氯喹和阿奇霉素(有条件推荐,证据质量中等)。
证据摘要
阿奇霉素和羟氯喹的潜在抗病毒和抗炎作用在上面的单独章节中讨论。在巴西的一项多中心、随机、开放标签、对照试验中,对阿奇霉素与羟氯喹联合使用进行了测试,该试验涉及每分钟最多接受4l补充氧的住院患者[64]。与标准治疗相比,在该人群中使用羟氯喹和阿奇霉素并没有改善15天的临床状况。服用羟氯喹联合阿奇霉素(39.3%)或单独服用羟氯喹(33.7%)的患者的不良事件发生率高于不服用任何试验药物的患者(22.6%)[64]。
建议的理由
在一项单随机、开放标签的研究中,阿奇霉素与羟氯喹联合使用没有发现临床益处。专家组指出,阿奇霉素具有公认的安全性,但使用抗生素会促进抗生素耐药性。尽管数据有限,但单独使用羟氯喹或阿奇霉素没有任何临床相关的益处,这表明联合治疗没有任何益处。
未来的研究
尽管联合治疗的数据有限,但缺乏单独羟氯喹的益处表明,没有必要进一步试验含有羟氯喹的联合治疗,特别是考虑到潜在的严重心脏不良事件和其他副作用[80]。委员会建议在精心设计的重新利用或SARS-CoV-2特异性药物研究中研究其他抗病毒方案。
PICO 6:在COVID-19住院患者中,应使用秋水仙碱与常规治疗(安慰剂还是背景治疗?)
建议
专家组建议不要给因COVID-19住院的患者提供秋水仙碱(有条件的建议,证据质量非常低)。
证据摘要
SARS-CoV-2感染后的强烈炎症反应促使研究人员对其他可能的抗炎疗法进行调查,这些疗法不会显示出与皮质类固醇或其他非甾体抗炎治疗相似的不良反应。秋水仙碱被认为具有抗炎特性,通过靶向高炎症综合征中的IL-1和IL-6,阻断炎症小体,并具有在体外阻断凝血途径和血栓形成的证据[81- - - - - -83]。一项针对COVID-19的病例对照分析显示,与标准护理相比,秋水仙碱治疗的患者生存率提高了84.2%与63.6%) (84]。在文献检索中发现了两项针对COVID-19的随机对照试验。在一项包含38名患者的小型随机试验中,L人事处等。[85发现秋水仙碱组在需要补充氧气方面有更好的进化(中位数:7)与3;P =0.02),同时也显示住院时间显著缩短与护理标准(中位数:8.5)与6.0;p = 0.03)。这与早期对100名随机患者的分析形成对比,其中住院时间没有差异(中位数:12)与13;(p = 0.91)86]。Deftereos等。[86然而,在接受秋水仙碱治疗的参与者中,临床恶化的时间有了显著改善(对照组的累积无事件10天生存率为83%)与秋水仙碱组93%;p = 0.03)。由于迄今为止研究的患者数量较少,这些效应估计的置信区间很宽。
秋水仙碱的益处是不确定的,因为两个试验的样本量都很小。关于住院时间长短的影响报告没有一致性。在greco -19试验中,秋水仙碱对较低恶化风险的影响也是基于少数事件,因此本质上是不确定的。其他重要的终点,如ICU入院率(OR 1.06, 95% CI 0.06-18.45)和死亡率(OR 0.21, 95% 0.02-1.97)并没有随着治疗而显著降低,研究在解决这些终点方面的能力不足。此外,服用秋水仙碱会显著增加不良事件(主要是腹泻)(OR 3.96, 95% CI 1.72-9.12),这可能是基于长期使用秋水仙碱的经验。
建议的理由
由于缺乏明显的益处和不良事件的增加,因此建议在等待进一步数据的同时不要使用。
研究建议
秋水仙碱应该在大型随机对照试验中进行评估,在撰写本文时,它已经在大型实用的康复试验中进行了测试。
PICO 7:因COVID-19住院的患者应使用洛匹那韦-利托那韦与标准治疗(定义为无治疗、安慰剂或根据当地惯例的背景治疗)?
建议
专家组建议不要向COVID-19住院患者提供洛匹那韦-利托那韦(强烈建议,证据质量低)。
证据摘要
洛匹那韦是一种HIV 1型天冬氨酸蛋白酶抑制剂,通常与利托那韦联合使用,通过抑制细胞色素P450来延长其血浆半衰期[87]。这些药物广泛用于临床治疗艾滋病毒。与历史对照组相比,联合用药可降低SARS患者不良临床结果和病毒载量的风险[88]。我们的证据综述包括三个随机试验,包括之前提到的RECOVERY [89]和团结[30.平台试验,加上Caoet al。[90]。未观察到对死亡率的影响(OR 1.02, 95% CI 0.90-1.15)。在临床改善时间、病毒载量、病毒清除率、28天内出院和有创机械通气等终点上没有其他明显的临床益处。不良事件和严重不良事件没有增加。
建议的理由
洛匹那韦-利托那韦具有已知的不良事件和显著的药物-药物相互作用,可能对患者造成伤害[91,92]。因此,需要明确的有效性证据来推荐其使用。文献综述在三个随机对照试验中没有发现有益的证据。由于该药物无效,理论上可能有害,因此即使考虑到现有证据的质量较低,也有理由强烈建议不要使用该药物。
未来的研究
由于两项非常大的试验没有显示出任何益处,因此在这一人群中没有进一步的洛匹那韦-利托那韦试验是合理的。
PICO 8:因COVID-19住院的患者应使用瑞德西韦与标准治疗(定义为无治疗、安慰剂或根据当地惯例的背景治疗)?
建议
专家组未就因COVID-19住院且不需要有创机械通气的患者使用瑞德西韦提出建议(不建议,证据质量中等)。
专家组建议,不应向需要有创机械通气的COVID-19住院患者提供瑞德西韦(有条件推荐,证据质量中等)。
证据摘要
瑞德西韦是病毒RNA依赖性RNA聚合酶的抑制剂。事实证明它是有效的在体外SARS-CoV-1、MERS-CoV和SARS-CoV-2 [93,94]。一项试验(ACTT1)表明,瑞德西韦可缩短康复时间和住院时间[95]。该试验随机分配了1062例患者(541例使用瑞德西韦,521例使用安慰剂)[95]。主要终点恢复时间从15天减少到10天(恢复率比1.29,95% CI 1.12-1.48;p < 0.001)。住院时间也从中位数17天减少到12天,其他次要终点显示出积极的益处[95]。相比之下,在其他试验中没有发现临床益处,包括大型SOLIDARITY试验,该试验没有发现死亡率益处的证据。瑞德西韦的团结分析包括2743名接受积极治疗的患者和2708名对照组。死亡率未受影响,死亡率比为0.95 (95% CI 0.81-1.11;(p = 0.50)30.]。SOLIDARITY组还纳入了对现有试验的更新荟萃分析,包括ACTT1、SOLIDARITY和其他2:1随机分配患者的试验,并得出结论:瑞德西韦没有死亡率益处(RR 0.91, 95% CI 0.79-1.05) [30.]。我们的回顾发现了非常相似的结果,三个研究的死亡率优势比为0.92 (95% CI 0.79-1.07),不良事件没有增加(OR 1.05, 95% CI 0.71-1.55)。
在ACTT1试验中,在已经进行机械通气或体外膜氧合的患者开始使用瑞德西韦时,对临床恢复的主要结局(恢复率比0.98,95% CI 0.70-1.36)没有观察到任何益处[95]。如果进行治疗,应该持续5天,因为有证据表明这至少与10天的治疗一样有效[96]。使用瑞德西韦前应检查肝功能,并在治疗过程中进行检查,严重肾功能不全(GFR <30 mL·min)的患者不应使用瑞德西韦−1)。
建议的理由
专家小组认为,在没有瑞德西韦死亡率益处的情况下,康复时间和住院时间是相关的临床终点。然而,这些益处仅在一项随机试验中得到证实。专家小组认为报告的好处并不大。缺乏显著的不利影响意味着利益的平衡与专家小组的一些成员认为风险对干预措施有轻微的好处,但其他成员则不这么认为。该小组广泛讨论了这一主题,并对最终建议进行了投票,结果没有大多数人赞成或反对使用瑞德西韦。因此,专家组不建议在不需要有创机械通气的患者中使用瑞德西韦。在GRADE方法中,这被称为干预或替代方案的条件推荐。这一建议并不是说临床医生应该常规使用瑞德西韦,也不是说临床医生应该在所有病例中避免使用瑞德西韦。相反,它表明风险和收益的平衡是不确定的,理想情况下,患者应该在随机临床研究的背景下使用,或者患者已经充分了解风险和收益。
观察到亚组效应对需要有创机械通气或体外膜氧合的患者的主要结局没有明显的益处。由于这一结果是支持任何使用瑞德西韦的主要益处,专家组认为,在这些已被证明明显没有益处的患者中,对瑞德西韦进行亚组推荐是合适的。可用性和成本是一些医疗保健系统的重要考虑因素。
未来的研究
由于益处尚不清楚,应进一步进行大型研究,包括临床改善、临床恶化和住院时间等终点,以确认ACTT1的结果。根据给药时间和氧气需求,确定受益的患者亚组是一个优先事项。瑞德西韦在全身性皮质类固醇(目前被视为COVID-19的标准治疗方案)之外的益处将得到证实。理论上有充分的理由相信,在病程早期给予抗病毒治疗将更有效,未来的研究应考虑早期政府将是否有益。在撰写指南时,专家组意识到最近发表的数据表明,在另一项研究(ACTT2)中,Janus激酶抑制剂baricitinib与remdesivir联合使用可缩短住院患者的康复时间[97]。需要进一步的数据来证明瑞德西韦的临床益处,无论是否有额外的治疗,与标准治疗相比。
PICO 9: COVID-19住院患者应使用干扰素β与标准治疗(定义为无治疗、安慰剂或根据当地惯例的背景治疗)?
建议
专家组建议不要向COVID-19住院患者提供干扰素-β(有条件推荐,证据质量非常低)。
证据摘要
干扰素是宿主细胞在病毒感染时释放的信号蛋白,是先天免疫系统的一个组成部分[7,98]。1型干扰素有在体外抗冠状病毒活性[99),而在活的有机体内与单独使用洛匹那韦-利托那韦相比,作为包含洛匹那韦-利托那韦和利巴韦林的三联治疗方案的一部分,促进了症状和病毒清除的改善[One hundred.]。有证据表明,SARS-CoV-2抑制先天干扰素释放,其程度与疾病严重程度有关[98]。所有这些都为评估干扰素作为COVID-19治疗方法提供了合理的依据。
我们的文献综述确定了三个试验[30.,101,102]。两个小型的概念验证试验显示了包括降低死亡率在内的巨大益处[101,102但一项规模大得多的试验(世卫组织团结试验)表明,没有证据表明获益和潜在危害(比率比1.16,95%可信区间0.96-1.39;p = 0.11)。我们对这三个试验的汇总估计显示,没有统计学上显著的死亡率获益或临床恶化获益。证据的质量被评为非常低。
建议的理由
全身性干扰素治疗的临床益处尚未得到明确证明。对这种药物进行的最大规模的试验显示,它对死亡率没有影响,而且有增加死亡率的趋势。所有试验的安全性数据报告不完整。在没有明确的益处或安全性的情况下,不能提出使用建议。有条件的推荐是基于非常低质量的证据。
未来的研究
在系统评价完成后,最近发表的一项试验表明,在英国进行的101例患者中,吸入干扰素-β-1a有显著的益处[103]。虽然小型试验的结果应该谨慎对待,但这表明吸入给药可能与全身给药有不同的效果。进一步研究吸入干扰素-β的疗效是合理的。
PICO 10: COVID-19住院患者是否应使用抗凝血剂与没有抗凝剂?
建议
专家组建议为COVID-19住院患者提供一种抗凝治疗(强烈建议,证据质量极低)。
本建议附带说明:专家组无法就抗凝剂量(预防性、高剂量预防性或治疗性)或首选抗凝药物类型提出建议。
证据摘要
SARS-CoV-2感染与凝血功能特征引起的静脉血栓栓塞(VTE)风险增加有关[4,104]。静脉血栓栓塞的发病率变化很大,在报道的研究中从0%到85%不等。这种差异可能与人群特征(特别是严重程度、年龄、合并症和环境)和诊断程序的差异有关。最近在一项对48项研究的系统综述中报道的发病率汇总估计为静脉血栓栓塞17.0%,肺栓塞7.1%,深静脉血栓12.1% [105]。这种高发病率与以d -二聚体水平升高为特征的促血栓形成状态有关,与宿主对SARS-CoV-2的免疫反应引发的高炎症状态有关[106]。
迄今为止,尚未发表随机对照试验的结果,尽管有几项此类研究正在进行中clinicaltrials.gov以及类似的注册表。因此,现有证据仅限于观察性研究的数据[107]。总共分析了19项研究,16项回顾性队列和3项前瞻性队列,其中8项在偏倚风险评估后被认为质量良好或一般。使用的抗凝剂有低分子肝素、未分离肝素和直接口服抗凝剂。在5项研究中,校正死亡率比为0.56 (95% CI 0.36-0.92;P =0.0218)与未接受抗凝治疗的患者比较[107]。在排除异常值和对质量良好、公平的研究进行限制后,这一结果保持稳定。预防性抗凝治疗和治疗性抗凝治疗均显著降低了风险,但这些选择只能在三个研究中进行比较,提供了调整后的估计,这些研究明显倾向于治疗剂量,但需要权衡潜在危害(即。出血事件)[107]。
专家小组指出,因COVID-19住院的患者肺栓塞的频率很高,因此调查的门槛很低。如。用计算机断层扫描肺血管造影,在重症患者或经历氧合恶化的患者中[105],因为静脉血栓栓塞的诊断会影响抗凝的指示剂量和抗凝时间。
建议的理由
尽管证据质量很低,但预防性抗凝治疗是许多国家有血栓栓塞性并发症风险的住院患者的常规做法,现有证据和现有做法使其成为一种可以大力提倡的干预措施。该小组无法确定是否利益-风险平衡优于预防与治疗剂量抗凝,也没有确定不同获益风险比的亚组,因此,而不是推荐一个或另一个,专家组明确表示,这是一个等待随机临床试验的临床判断问题。
未来的研究
专家小组认为,需要进行随机对照试验,比较预防性、高预防性和治疗性抗凝的各种模式。除了剂量问题,需要解决的问题还包括药物的持续时间和类型。根据炎症和/或凝血的严重程度和生物标志物来考虑亚组是至关重要的。
PICO 11:在COVID-19住院患者中,应使用持续气道正压通气或高流量鼻插管供氧,无论是否使用辅助策略,如俯卧位与标准护理(定义为没有这些干预措施或有创机械通气)?
建议
我们建议对COVID-19合并低氧性急性呼吸衰竭(hARF)的患者,在没有立即有创机械通气指征的情况下,通过头盔或面罩进行高流量鼻插管供氧(HFNC)或无创持续气道正压通气(CPAP)(有条件推荐,证据质量极低)。
本建议附注:1)HFNC和无创CPAP被归类为产生气溶胶,因此应在安全的环境中进行,工作人员应佩戴适当的个人防护设备;2)对于治疗无效的患者,HFNC和无创CPAP不应延迟机械通气;3)俯卧位可改善非插管hARF患者的氧合,广泛应用于机械通气的COVID-19患者。
证据摘要
由于确定了异质性观察性研究,因此无法进行荟萃分析,因此以叙述形式解决了这个问题。
HFNC治疗和无创CPAP已应用于COVID-19肺炎引起的hARF患者[108- - - - - -111]。HFNC提供高流量的加湿加热气体在30-60升·分钟−1在氧气浓度可控的情况下,通过鼻接口。与标准氧疗相比,HFNC治疗在非covid -19原因的hARF中降低了90天死亡率并增加了无呼吸机天数[112]。小病例系列表明HFNC可能比标准氧疗更有效地减少COVID-19患者的插管需求,而在ICU外应用的大型非对照病例系列表明HFNC和CPAP具有相似的疗效,但这些结果未经证实,患者组可能不具有可比性[108,109,113,114]。
CPAP主要通过头盔或口罩进行,在1100多例COVID-19肺炎急性呼吸衰竭/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者中,也在ICU外进行了探索[108,109,111,115- - - - - -122]。大多数研究是病例系列或回顾性、单中心观察性研究。只有三项研究是前瞻性设计的,只有两项是多中心研究[109,123,124]。在入组患者数量(中位数31,四分位数范围17-71)和患者选择(动脉氧张力与吸入氧分数之比(FIO2(范围从小于100到211),CPAP发生器,使用的接口,初始呼气末正压和FIO2值。一些论文还评估了俯卧位作为额外干预措施[121,123,125,126]。接受CPAP的患者插管率为4%至51%(中位数为22%,四分位数范围为20-38%),死亡率为0%至52%(中位数为20%,四分位数范围为5%-34%)。
最近,在急诊室、医院病房或icu等不同环境中,对因COVID-19肺炎而发生hARF的非插管患者进行了俯卧位测试,作为常规氧疗的辅助手段[118,120- - - - - -123,125- - - - - -131]。可以认识到这些经历之间存在很大的异质性。它们在患者选择,使用的氧治疗支持类型,设置,时间和干预持续时间方面有所不同,因此提供不同的结果。尽管存在这种异质性,但报告显示,俯卧位后氧合和呼吸频率显著改善,大多数患者能够耐受该手术。
covid -19诱导的ARDS是一种异质性疾病,生理生化标志物定义的特定表型存在争议[7,132- - - - - -135]。目前尚无关于covid -19诱导的ARDS插管时机的随机对照试验。关于有创通气策略的证据的回顾超出了本指南的范围。低潮气量通气,除非有禁忌,俯卧位和其他地方描述的皮质类固醇治疗可降低接受有创通气患者的死亡率[49,136,137]。
静脉-静脉体外膜氧合(ECMO)用于难治性低氧血症患者,尽管最佳的常规通气和辅助干预[138]。病例系列显示了令人鼓舞的结果,但没有随机对照试验。ECMO是人力和资源密集型的。
建议的理由
目前还没有完成的随机对照试验,将HFNC或CPAP或无创通气与标准氧疗或三种干预措施对COVID-19合并心力衰竭患者进行比较。然而,减少有创通气的需要和对ICU医疗资源的压力将是非常有利的。
对于无创入路无效的患者,应用CPAP和HFNC不应延迟插管和机械通气。CPAP和HFNC治疗被归类为产生气溶胶的程序,应由穿戴全套个人防护装备的医护人员使用[113,139]。使用CPAP和HFNC时,气溶胶产生或扩散的性质已通过一系列成像、颗粒大小和病毒取样研究进行了探讨,得出了不同的结果[110,140- - - - - -142]。CPAP和HFNC的益处应与风险相平衡。
研究建议
需要针对hARF和COVID-19患者的最佳通气模式进行随机研究。Recovery-RS随机对照试验(ISRCTN16912075),对COVID-19患者的标准氧疗与CPAP和HFNC进行比较,目前正在招募。该试验包括动脉氧饱和度达94%及以上的患者FIO240%或以上,该试验的复合主要终点为30天插管或死亡。
总结和进一步考虑
指南建议总结于图2。COVID-19住院患者管理的总体目标是降低死亡率和预防并发症,包括要求ICU住院和延长住院时间。本指南指出,除了皮质类固醇和IL-6受体拮抗剂外,支持任何其他抗病毒或抗炎治疗达到这些目标的证据有限,且可信度很高。这证实了进一步研究的必要性。大多数改换用途的疗法都未能降低死亡率或改善其他临床结果,这强调了开发直接针对SARS-CoV-2和相关炎症反应的特异性疗法的必要性。
本指南中的建议来自系统的文献综述和标准化的GRADE方法。这与最近美国胸科学会(ATS)/ERS共识文件不同,该文件采用CORE流程,要求在没有系统文献回顾的情况下,在调查对象中就一个主题达成70%的共识[143]。前一份文件的建议与目前的指南有相似之处,特别是使用皮质类固醇的建议。然而,ats主导的文献建议在需要补充氧气的患者中使用瑞德西韦,而目前的指南不建议常规使用瑞德西韦,而之前的文献建议在机械通气的患者中使用瑞德西韦,而现在的文献则反对在该组中使用[143]。ats领导的文件的前一个版本也建议使用羟氯喹。这说明了指南方法的差异如何导致不同的结论,以及根据新出现的数据不断更新建议的必要性。
然而,证明许多药物不应用于临床实践对患者护理也很重要,特别是在COVID-19的背景下,世界各地的临床医生使用了许多未经证实的疗法,特别是在大流行的早期阶段。该指南的目的是提高患者接受的护理质量,并使不同医疗保健环境和系统的护理标准化。该指南应作为治疗算法的起点,这些算法必须随着额外数据的积累而进行修改。
这是一个活生生的指导方针,随着新证据的出现,专家组不断审查新证据。本指南中未涉及的其他治疗方法的建议,如恢复期血浆、针对SARS-CoV-2的单克隆抗体和其他治疗方法,将在未来的版本中增加,并在获得新数据后对已经审查的治疗方法进行更新。
补充材料
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致谢
作者要感谢KU Leuven Libraries - 2Bergen - learning Centre dleuven (Leuven, Belgium)的生物医学参考馆员Kristel Paque和Krizia Tuand,感谢他们帮助进行了系统的文献检索。
脚注
欧洲呼吸学会(ERS)发布的指南纳入了从当时可用的最新研究的全面188bet官网地址和系统的文献综述中获得的数据。鼓励卫生专业人员在临床实践中考虑这些指南。然而,本指南提出的建议可能并不适用于所有情况。保健专业人员的个人责任是咨询其他相关信息来源,在适当和/或必要时,考虑到每个病人的健康状况并与病人和病人的护理人员协商,作出适当和准确的决定,并在开处方时核实适用于药物和装置的规则和条例。
该指南是与中国胸科学会(CTS)合作制定的,并于2021年3月1日由ERS执行委员会批准,并于2021年3月3日由CTS批准。
本文的补充资料来自www.qdcxjkg.com
利益冲突:J.D. Chalmers报告了来自阿斯利康、勃林格英格翰、葛兰素史克和Insmed的资助和个人费用,来自吉利德科学的资助,来自基耶西、诺华和赞邦的个人费用,除了提交的工作。
利益冲突:M.L.克莱顿报告了阿斯利康在提交作品之外的个人费用。
利益冲突:P.C. Goeminne报告了葛兰素史克和阿斯利康讲座的个人费用、顾问委员会工作的补助金、个人费用以及Chiesi在提交的工作之外的会议出席的非经济支持。
利益冲突:B. Cao报告了F. Hoffmann-La Roche Ltd作为指导委员会成员的个人费用,以及北京协和医学院基金会在提交的工作之外的资助。
利益冲突:M. Humbert报告了葛兰素史克(GlaxoSmithKline)的资助、个人费用和非财务支持,阿斯利康(AstraZeneca)、诺华(Novartis)、罗氏(Roche)、赛诺菲(Sanofi)、梯瓦(Teva)和默克(Merck)的个人费用,Acceleron、Actelion和拜耳(Bayer)在提交的工作之外的资助和个人费用。
利益冲突:M. Shteinberg报告了来自GSK的资助、个人费用和非财务支持,来自诺华的资助和个人费用,来自勃林格殷格翰、阿斯利康、Kamada、Vertex Pharmaceuticals、Teva和Zambon的个人费用,来自Actelion和Rafa的非财务支持,在提交的工作之外。
利益冲突:K.M.安东尼奥没有什么可透露的。
利益冲突:C.S. Ulrik报告了来自Mundipharma的资助,来自AstraZeneca, GSK, Chiesi, Orion Pharma和TEVA的个人费用,来自Boehringer Ingelheim, Sanofi Genzyme和Novartis的资助和个人费用,在提交的工作之外。
利益冲突:帕克斯没有什么可透露的。
利益冲突:C. Wang没有什么可透露的。
利益冲突:范德里什没有什么可透露的。
利益冲突:曲靖童没有什么可透露的。
利益冲突:D. Stolz报告了阿斯利康公司、curretis公司和波士顿科学公司的资助,阿斯利康公司、诺华公司、葛兰素史克公司、罗氏公司、赞邦公司、辉瑞公司、施瓦贝制药公司和Vifor公司的讲座费用,这些都是在提交的工作之外。
利益冲突:C.布莱特林没有什么可透露的。
利益冲突:T. Welte报告了在研究进行期间德国卫生部、德国研究和教育部、DFG、世卫组织和欧盟的赠款;在提交的工作之外,罗氏、阿斯利康、勃林格、葛兰素史克和诺华的讲座和顾问委员会工作的个人费用。
利益冲突:S. Aliberti报告拜耳医疗咨询委员会工作的补助金和个人费用,Grifols和美纳里尼的讲座的个人费用,阿斯利康和ZetaCube公司的咨询委员会工作的个人费用,赞邦和葛兰素史克的咨询委员会工作和讲座的个人费用,Chiesi和INSMED的咨询委员会工作和讲座的补助金和个人费用,Fisher & Paykel的补助金,提交的工作之外。
利益冲突:A.K.西蒙兹没有什么可透露的。
利益冲突:T. Tonia作为ERS方法学家。
利益冲突:罗氏报告了来自勃林格殷格翰、诺华和辉瑞的资助和个人费用,葛兰素史克、阿斯利康、奇耶西、赛诺菲和赞邦的个人费用,除了提交的工作。
支持声明:这项工作由欧洲呼吸学会资助。188bet官网地址本文的资助信息已存入交叉基金注册处。
- 收到了2021年1月7日。
- 接受2021年2月23日。
- 版权所有©作者2021
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