全基因组关联研究的严重哮喘发作在拉丁裔儿童和青少年
- 漆1,16,
- 埃里克《1,16,
- 以斯帖Herrera-Luis2,16,
- 玛丽亚Pino-Yanes2,3,
- 康康舞气4,5,
- Raimon里奥斯6,
- Yueh-Ying汉1,
- Soyeon金1,
- 山姆哦7,
- 埃德娜Acosta-Perez8,
- 荣张1,
- 方面应胡7,
- 天蓝色英格7,
- 斯科特·亨茨曼7,
- Lydiana阿维拉9,
- Nadia Boutaoui1,
- 米歇尔·m·克劳蒂尔在10,
- 曼努埃尔·e·Soto-Quiros9,
- 陈健徐11,12,
- 斯科特·t·韦斯13,
- 杰西卡Lasky-Su13,
- 梅根·r·Kiedrowski14,
- 卡米拉Figueiredo6,
- 詹妮弗bomberg14,
- 毛里西奥·l·Barreto15,
- Glorisa Canino8,
- 魏陈1,
- 杰拉德·h·Koppelman4,5,
- 埃斯特万·g·伯查德7,17和
- 胡安·c·青瓷1,17⇑
- 1小儿肺药,匹兹堡大学医学中心,匹兹堡儿童医院,匹兹堡大学,匹兹堡,美国宾夕法尼亚州
- 2基因组学和健康组,部门的生物化学、微生物学、细胞生物学、遗传学、大学de La拉古纳,拉古纳,西班牙
- 3cib de患有Respiratorias研究院祝您健康卡洛斯三世,马德里,西班牙
- 4部门的小儿肺学和儿科过敏,比阿特丽克斯儿童医院,格罗宁根大学医学中心,格罗宁根,荷兰格罗宁根大学
- 5GRIAC研究所,格罗宁根大学医学中心,格罗宁根,荷兰格罗宁根大学
- 6皇家研究院Ciencias da Saude,大学联邦达·巴伊亚,萨尔瓦多,巴西
- 7医学部门,加州大学旧金山,旧金山,加州,美国
- 8波多黎各大学行为科学研究所,波多黎各的圣胡安
- 9儿科部门、医院Nacional de厄尔尼诺,哥斯达黎加的圣何塞
- 10康涅狄格大学的儿科医学部门,法明顿,CT,美国
- 11CiiM TWINCORE,合资公司在汉诺威医学院和亥姆霍兹感染研究中心、德国汉诺威
- 12部门内梅亨中心内科和传染病,奈梅亨,荷兰内梅亨大学医学中心
- 13钱宁分工网络医学,布莱根妇女医院、哈佛医学院、波士顿,MA,美国
- 14微生物学和分子遗传学的部门,匹兹堡大学,匹兹堡,美国宾夕法尼亚州
- 15巴伊亚联邦大学的研究院Saude Coletiva,萨尔瓦多,巴西
- 16共同第一作者
- 17共享的高级作者
- 胡安·c·青瓷的肺药,UPMC匹兹堡儿童医院,4401年宾夕法尼亚大道,匹兹堡,PA 15224,美国。电子邮件:juan.celedon在}{chp.edu
文摘
严重哮喘急性加重的主要原因是学校缺勤和儿童医疗成本,尤其是高风险的种族/族裔群体。
识别易感基因在拉丁裔儿童和青少年严重哮喘发作,我们进行了一项荟萃分析的全基因组关联研究(GWAS) 4010年拉丁裔青少年哮喘在四个独立的群体,包括1693年的波多黎各人,1019哥斯达黎加人,640年墨西哥人,256年巴西和其他402名拉丁裔子组。然后我们进行了数量性状位点甲基化,表达数量性状位点和表达数量性状甲基化分析评估是否顶部荟萃分析的单核苷酸多态性(SNP)与DNA甲基化和基因表达在鼻(气管)上皮细胞在不同群波多黎各和荷兰的儿童和青少年。
在GWAS的荟萃分析,一个SNPFLJ22447(rs2253681) 1.55增加严重哮喘恶化的几率显著相关(95% CI 1.34 - -1.79, p = 6.3×10−9)。这个SNP是显著相关的DNA甲基化的CpG网站(cg25024579)FLJ22447轨迹,进而与表达增加有关KCNJ2-AS1儿童和青少年鼻气道上皮细胞从波多黎各(β= 0.10,p = 2.18×10−7)。
SNP rs2253681明显与cis-CpG的DNA甲基化有关FLJ22447和严重的哮喘发作在拉丁裔青年。这可能部分解释了气道上皮的表达变化的基因最近在波多黎各与过敏性哮喘儿童和青少年(KCNJ2-AS1)。
文摘
一种新颖的SNP在FLJ22447显著相关的严重哮喘发作在拉丁裔青年和DNA甲基化的cis-CpG鼻上皮。这CpG与鼻上皮基因表达与过敏性哮喘。https://bit.ly/33D9Joc
介绍
哮喘是儿童最常见的慢性呼吸道疾病(1]。在美国,哮喘相关的总成本超过810亿美元/年(2]。严重哮喘急性加重(节约),定义为事件恶化的疾病需要改变治疗,以防止严重的结果(3),是一个学校或工作缺勤的主要原因和医疗成本。∼610万儿童患有哮喘的美国,2.1%≥1与哮喘有关的住院和10.7%报告≥1与哮喘有关的访问急诊科(ED)在前一年4]。尽管最近的进步,节约的最佳预测是在前一年有SAE (5]。
尽管全基因组关联研究(gwas)已经确定为哮喘易感性位点(6- - - - - -8),对哮喘急性加重、遗传因素可能不同于那些哮喘本身。GWAS的丹麦儿童哮喘(2 - 6岁)确定cadherin-related家庭成员3 (CDHR3),一个基因没有先前与哮喘有关,作为经常性的易感性位点节约(9]。结合GWAS的两个群体的非西班牙裔白人儿童哮喘、四intronic单核苷酸多态性(snp) cadherin-associated蛋白α3 (CTNNA3)明显与节约10协会),但不是复制在一个独立的群体包括786儿童和成人哮喘。此外,GWAS的节约806名非西班牙裔白人儿童和成人哮喘与吸入糖皮质激素治疗没有发现全基因组重要成果(11]。
哮喘的负担在不同种族和族裔群体在美国和拉丁美洲。例如,波多黎各儿童哮喘患病率,发病率和死亡率比非西班牙裔白人孩子在美国(12),哥斯达黎加的青少年更有哮喘的负担比其他拉美国家(13]。此外,最近的证据表明,一些敏感性变异与哮喘有关的结果ethnicity-specific [14,15]。我们提出将敏感性变异节约那将是更常见的在拉丁美洲或施加更大影响子组从哮喘发病率的风险。为了验证这个假设,我们进行了一项荟萃分析的GWAS的拉丁裔年轻人中节约哮喘在四个独立的研究。
方法
请参考补充材料为更多的细节。
研究人群包括荟萃分析的GWAS的严重恶化
Hartford-Puerto Rico研究
Hartford-Puerto Rico (HPR)研究是儿童哮喘的病例对照研究在波多黎各人6]。节约被定义为≥1住院治疗哮喘或≥1 ED /紧急护理访问需要系统性糖皮质激素治疗哮喘,或≥1的系统性糖皮质激素对哮喘。质量控制(QC)的措施,554年独立后哮喘患儿(其中236≥1 SAE前一年)都包括在全基因组关联分析,进行了下使用逻辑回归一个加性遗传模型,调整了年龄、性别、吸入类固醇使用和前两个主成分(pc),计算使用smartPCA [16]。
哮喘的基因在拉丁裔美国人研究
哮喘的基因在拉丁裔美国人(联欢晚会II)研究的病例对照研究哮喘在拉美裔儿童和青少年(17]。SAE被定义为有≥1的前一年以下事件:哮喘住院治疗上,ED访问或计划外和紧急医生的访问,因为哮喘,或全身糖皮质激素治疗哮喘。当前的分析集中在2181名儿童患有哮喘(1283人有≥1 SAE)和自我报告的拉丁裔种族(墨西哥1139年波多黎各人,640年和402年从其他组)。协会进行了测试使用逻辑回归的加性遗传模型下,调整了年龄、性别、吸入类固醇使用,种族和前两个人电脑。
哮喘在哥斯达黎加的遗传学研究
哮喘在哥斯达黎加的遗传学研究(GACRS)是基因研究的核心家庭的哮喘患儿在哥斯达黎加(18,19]。SAE被定义为≥1 ED访问为哮喘哮喘或≥1住院前一年。质检后,1019个独立的儿童哮喘与≥1 SAE(851)包含在分析,也是使用逻辑回归进行加性遗传模型下,调整了年龄、性别、吸入类固醇使用和前两个人电脑。
在拉丁美洲的社会变化,哮喘和过敏研究中,巴伊亚,巴西
在拉丁美洲的社会变化,哮喘和过敏(SCAALA)的研究是一个纵向研究哮喘和过敏性疾病的巴西的孩子(20.]。报道的儿童哮喘症状,节约数据(n = 256)都包括在这个分析中。SAE被定义为≥1 ED访问或≥1住院由于喘息。使用逻辑回归分析进行了下一个加性遗传模型,调整年龄、性别和前两个人电脑从基因型数据。
研究人群包括在分子定量特征分析鼻上皮
在波多黎各的表观遗传变异和儿童哮喘的研究
鼻气道上皮细胞可以作为替代标记DNA甲基化和基因表达在支气管上皮(气管)21]。在波多黎各的表观遗传变异和儿童哮喘(EVA-PR)研究中,进行了全基因组甲基化分析使用HumanMethylation450 BeadChips (Illumina公司、圣地亚哥、钙、美国)。质量控制后,227 901 CpG探针保持鼻腔上皮的分析,和M-values用于所有下游分析。RNA序列进行Illumina公司NextSeq 500平台,与paired-end读75周期和8000万读/样品。质量控制后,16 737个基因被保留的分析。R的函数股东价值分析被用来估计潜在的未知因素,捕捉数据异构性(22]。的543名研究参与者,457年完成全基因组基因型数据,甲基化和转录组鼻上皮(补充图S1)。
荟萃分析的GWAS的节约
金属(26软件是用于执行GWAS的荟萃分析节约,使用数据从HPR,联欢晚会II, GACRS SCAALA。
分子数量性状位点分析
估计我们SNP的影响DNA甲基化和基因表达,我们进行了数量性状位点甲基化(mQTL)分析测试协会之间的SNP和全基因组DNA甲基化在鼻上皮,和一种表达数量性状位点(eQTL)分析测试协会之间的SNP和全基因组基因表达在鼻上皮。然后我们进行了一次表达式定量特征甲基化(eQTM)分析测试前是否CpG网站中标识mQTL分析在鼻腔上皮与全基因组基因表达有关。所有分析都调整年龄、性别、哮喘状态,从基因型特异反应性地位,前五个人电脑数据和估计的潜在因素股东价值分析(22]。此外,RNA序列间歇式和RNA样本排序协议(即。整个细胞或CD326-positive鼻上皮细胞)21]在eQTM调整的分析,甲基化批量调整在mQTL eQTM分析;这两个独联体和反式被认为是影响。
结果
四个研究的4010名参与者的特征包括在GWAS的荟萃分析节约所示表1。总的来说,有2509名儿童患有哮喘和≥1 SAE(例)和1501名儿童患有哮喘,但没有节约(控制)。相比,受试者参与了HPR或SCAALA研究中,那些在联欢晚会II是老和那些GACRS年轻。在其他研究对象相比,那些在GACRS更容易被男性和有≥1严重哮喘恶化前一年。
大约六百万个基因分型和估算单核苷酸多态性与未成年人等位基因频率(加)≥0.05的荟萃分析包括在GWAS的节约。在这个荟萃分析,一个SNP (rs2253681,FLJ2244714号染色体上q23.2)与节约显著相关(p < 5×10−8)(图1一个)。这个SNP基因分型在HPR,联欢晚会II和SCAALA,估算与归责GACRS质量r2= 0.96。小的每个副本的SNP等位基因(A) rs2253681与节约的几率增加1.55倍(95% CI 1.34 - -1.79, p = 6.3×10−9,图1 b)。qq的情节(图1 c)没有通胀的结果为每个四个人群组或汇集分析(图2)。SNP rs2253681之间没有显著的交互和吸入类固醇使用在GWAS HPR进行节约,联欢晚会II或GACRS军团在所有实例交互(p≥0.15)。
然后我们检查是否snp以前与哮喘相关multi-ancestry荟萃分析(7)或英国生物库的荟萃分析(34在我们的分析与节约(补充表S1)。没有之前报道asthma-susceptibility snp能显著节约荟萃分析的拉丁裔青年。此外,没有单核苷酸多态性与节约或哮喘住院前相关候选基因研究(如使用IL13,IL4RA)或GWAS (例如CDHR3,CTNNA3)[9,10,18,35- - - - - -38]显著相关的节约我们的荟萃分析(meta-p≥0.05在所有情况下,补充表S2)。虽然之前报道SNP rs7216389ORMDL317号染色体上温度系数是名义上与HPR节约有关(p = 1.6×10−3),它不具备统计学意义在我们荟萃分析(meta-p = 0.06,补充表S2)。
检查是否SNP rs2253681影响甲基化的FLJ22447轨迹在鼻腔上皮,我们首先进行了一次mQTL分析。在这个分析中,rs2253681是重要的独联体代理mQTL cg25024579在鼻腔上皮FLJ22447(β= 0.55,p = 3.6×10−16和罗斯福- - - - - -p = 8.1×10−11在EVA-PR;β= 0.34,p = 1.2×10−11在PIAMA;和meta-p = 9.5×10−25综合分析EVA-PR和PIAMA;表2)。此外,在前20名mQTL cg05223396SH3PXD2B,cg13127574ADSSL1和cg21115391CCDC67有关与rs2253681 p < 0.05 PIAMA,在同一个方向EVA-PR (表2)。接下来,我们进行了一次的SNP rs2253681 eQTL分析FLJ22447在鼻腔上皮位点和基因表达,没有发现独联体或反式全基因组重要结果(补充表S3)。在前20 eQTL,SRF与rs2253681在p < 0.05 PIAMA,在同一个方向EVA-PR (补充表S3)。
鉴于cg25024579的SNP rs2253681和甲基化之间的联系,然后我们检查的影响,CpG在鼻腔上皮基因表达进行eQTM分析(表3)。在这个分析中,甲基化cg25024579显著相关反式表达式的KCNJ2反义RNA 1 (KCNJ2-AS117号染色体)q24.3(β= 0.10,p = 2.2×10−7和罗斯福- - - - - -p = 3.2×10−3在EVA-PR)。虽然这不是在PIAMA复制,在结合分析观察到的联系仍然显著的两组(β= 0.09,p = 1.4×10−6)。顶部独联体-eQTM EVA-PR是蛋白激酶基因在当前分析C-η(PKCη)编码PRKCH(β= 0.07,p = 4.1×10−5和罗斯福- - - - - -p = 1.5×10−1)。PRKCH表达也与PIAMA cg2504579甲基化有关,在相同方向的协会EVA-PR(β= 0.11,p = 1.4×10−2;和p = 2.4×10−6EVA-PR和PIAMA)相结合的分析方法。在EVA-PR eQTM前20名中,SLC27A2表达与PIAMA cg25024579甲基化有关,同一方向的协会在EVA-PR(β= 0.22,p = 4.2×10−5在PIAMA;和β= 0.09,p = 4.9×10−7在综合分析两组)。此外,表达FOCAD,PIGF和ERLEC1与cg25024579甲基化在PIAMA p < 0.05,如EVA-PR方向相同。
为了进一步评估的生物相关性FLJ22447轨迹,我们进行了一次SNP-wise通路分析,节约使用荟萃分析的结果和评价公共存储库和数据库。虽然没有通路与节约相关调整后为多个测试,有很多名义上的重要途径,包括基因的染色体上14 q23.2,近了FLJ22447(补充表S4)。
在敏感性分析中,我们反复改动后节约的GWAS使用公元1000基因组基因型混合美国(AMR)参考面板的单体型参考财团(HRC) r1.1 2016参考面板(补充材料),获得相似的结果(补充图S2和补充表S5)。
讨论
结合分析包括4010青年军团在四个研究表明,一个新颖的SNPFLJ22447(rs2253681)与节约显著相关(p = 6.3×10−9)在拉丁裔子组影响儿童和青少年哮喘(波多黎各人,哥斯达黎加,墨西哥和巴西人)(12]。在鼻腔上皮mQTL分析,这个SNP是显著相关的CpG位点DNA甲基化FLJ22447轨迹(cg25024579),进而显著相关的表达KCNJ2-AS1在鼻上皮。
FLJ22447码长非编码RNA, RNA的一种,作为蛋白质不被翻译为预处理和转录后调控功能。FLJ22447部分与AL355916.3,编码蛋白激酶C假字表达上皮组织。值得注意的是,一个SNPAL355916.3已经与用力呼气量在1 s /成人用力肺活量和支气管扩张剂反应(34]。FLJ22447介导白介素(IL) -33 upregulation激活成纤维细胞;在一起,FLI22447和IL-33可以增加纤维母细胞的表达α-smooth肌肉肌动蛋白(α-SMA)、波形蛋白和N-cadherin35),与myofibroblast分化和气道重塑36,37]。
KCNJ2-AS1也长非编码RNA编码。的表达KCNJ2-AS1(log2(叠化)= 0.34,p = 3.9×10−6,富兰克林·德兰诺·罗斯福- - - - - -p = 3.1×10−5)是显著相关的过敏性哮喘在我们最近在波多黎各transcriptome-wide协会研究过敏性哮喘儿童和青少年(38]。单核苷酸多态性rs8066985和rs312750近了KCNJ2-AS1与身体质量指数和腰臀比(39,40),与儿童和成人哮喘结果更糟糕。据我们所知,这是第一个研究链接FLJ22447或KCNJ2-AS1在儿童和青少年节约。
虽然不是重要的基因组宽,顶部独联体EVA-PR -eQTM基因PRKCH毗邻FLJ22447和肺中表达最高41]。甲基化和基因转录的鼻(气管)上皮最近在波多黎各与过敏性哮喘儿童和青少年(21]。PKCη,编码PRKCH起着关键作用,组装和维护上皮紧密连接。PKCη磷酸化occludin的苏氨酸残基(T403和T404),这样的磷酸化是组装和/或维修所需的上皮紧密连接occludin的关键气道上皮的完整性和功能障碍(42]。
最近GWAS发作的非西班牙裔白人孩子确定在两个基因单核苷酸多态性,CDHR3和CTNNA3(9,10),这两种复制在我们的分析中,尽管我们有类似或更大样本量比最初的研究。类似地,之前报道17号染色体上的一个SNP温度系数之间的联系(rs7216389)和节约在我们的荟萃分析没有统计学意义(p = 0.06)。而17对方篮里轨迹和哮喘之间的关联被广泛认可,这是否轨迹与严重疾病急性加重儿童哮喘尚不明朗。最初发表在儿科哮喘分析一群376名儿童和80年报道反复喘息和哮喘(6643]。然后作者分析了严重恶化的速度在全队列(57 376名参与者中),而不是比较儿童哮喘和恶化与哮喘但没有恶化。最近的一项荟萃分析报告重大关联rs7216389和儿童哮喘住院和ED访问,但是,当池估计是重要的,只有四个13军团显示重要的结果(44]。尽管缺乏之间的关联CDHR3和节约在当前的研究中可能是由于不同年龄的参与者在研究和结果定义,我们的结果FLJ22447是小说,进一步强调学习的重要性哮喘结果在不同人种和种族的儿童和青少年。
我们认识到几个研究的局限性。首先,我们缺乏病毒感染或空气污染数据,这可能与遗传或表观遗传机制导致孩子节约。第二,我们不能评估时间DNA甲基化之间的关系或基因表达和节约的横断面分析。第三,我们有统计能力不足检测常见风险等位基因或等位基因与适度的节约基因的影响。此外,我们统计力量有限检测我们的SNP和之间的交互吸入类固醇使用节约或分子数量性状分析,和缺乏一个复制队列DNA甲基化和基因表达分析的鼻上皮和节约(因为哮喘急性加重PIAMA缺乏足够的数据)。第四,节约的定义不同的研究群体。然而,我们获得了类似的结果在HPR的灵敏度分析和联欢晚会第二军团,我们重复GWAS排除受试者接受系统性糖皮质激素,但没有报告计划外的访问和急性哮喘(数据未显示)。
总之,我们已经识别出一种新颖的SNPFLJ22447在拉丁美洲与节约显著相关的儿童和青少年,DNA甲基化的独联体cpg在FLJ22447在鼻上皮。这个CpG,反过来,与鼻上皮基因表达最近与过敏性哮喘儿童和青少年(KCNJ2-AS1)。未来的纵向研究asthma-omics应评估是否和遗传变异如何影响气道上皮功能和节约在童年。
补充材料
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脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
作者的贡献:问:严,《和J.C.青瓷的构思和设计研究。如:今后,G.H. Koppelman和J.C.青瓷获得资金。问:燕,e . Herrera-Luis m . Pino-Yanes和r·里奥斯进行了主要的分析和解释数据。气,等号左边。汉族,美国金,美国哦,e . Acosta-Perez r·张d . Hu c . Eng洪博培,l·阿维拉n . Boutaoui M.M.克劳蒂尔在,卷Soto-Quiros C-J。徐,明沟Weiss, j . Lasky-Su核磁共振Kiedrowski, c . Figueiredo j . bomberg马丁Barreto, g . Canino w·陈和今后如参与数据收集和数据分析。问:,《和J.C.青瓷准备手稿的初稿。所有作者回顾了知识草案内容,批准提交最终版本的手稿。
支持声明:这项工作是HL079966赠款支持,HL117191 MD011764来自美国国立卫生研究院(NIH) J.C.青瓷。问:燕的贡献被授予HL138098来自美国国立卫生研究院支持。e .《的贡献被授予HL149693来自美国国立卫生研究院支持。联欢晚会II今后研究是由美国国家卫生研究院的基金如:HL088133, HL004464, HL117004, ES015794, ES24844, TRDRP 24 rt 0025年MD006902 GM007546。m . Pino-Yanes·拉蒙-卡哈尔程序支持(ryc - 2015 - 17205)和由格兰特saf2017 - 83417 r的西班牙经济产业和竞争力。支持的PIAMA研究荷兰卫生研究与发展组织(oecd);荷兰科学研究组织;荷兰的肺脏基金会(甲基化和基因表达研究支持的AF 4.1.14.001);荷兰的空间规划、住房和环境;和荷兰卫生部、福利和体育运动。 C. Qi was supported by a grant from the China Scholarship Council. Funding information for this article has been deposited with theCrossref资助者注册表。
利益冲突:问:燕报告来自美国国立卫生研究院的资助(K01HL138098),在进行这项研究的。
利益冲突:大肠《没有披露。
利益冲突:大肠Herrera-Luis报告从西班牙科技部资助,创新和大学(pre2018 - 083837),在进行这项研究的。
利益冲突:m . Pino-Yanes报告赠款从西班牙经济产业和竞争力,国家研究机构从欧盟和欧洲区域发展基金(MINECO / AEI /菲德尔,问题,saf2017 - 83417 - r),和赠款从西班牙经济产业和竞争力(格兰特·拉蒙-卡哈尔ryc - 2015 - 17205),在进行这项研究的。
利益冲突:c没有披露。
利益冲突:r·里奥斯没有披露。
利益冲突:等号左边。汉族没有披露。
利益冲突:美国金没有披露。
利益冲突:美国哦没有披露。
利益冲突:大肠Acosta-Perez没有披露。
利益冲突:r .张没有披露。
利益冲突:d .胡锦涛没有披露。
利益冲突:Eng没有披露。
利益冲突:猎人没有披露。
利益冲突:l·阿维拉没有披露。
利益冲突:n Boutaoui没有披露。
利益冲突:M.M.克劳蒂尔在没有披露。
利益冲突:主机Soto-Quiros没有披露。
利益冲突:C-J。许没有披露。
利益冲突:s.t。维斯没有披露。
利益冲突:j . Lasky-Su没有披露。
利益冲突:核磁共振Kiedrowski没有披露。
利益冲突:c . Figueiredo没有披露。
利益冲突:j . bomberg没有披露。
利益冲突:马丁Barreto没有披露。
利益冲突:g . Canino没有披露。
利益冲突:w·陈没有披露。
利益冲突:G.H. Koppelman报道荷兰肺脏基金会的资助,在进行研究;赠款Ubbo Emmius基金会TETRI基金会,葛兰素史克,顶点,TEVA,荷兰和欧洲联盟的肺脏基金会H2020程序,在提交工作;在顾问委员会,葛兰素史克和纯IMS(支付给机构的费用)。
利益冲突:今后如报告授予国家心脏,肺和血液研究所,国家卫生研究所综合医学科学研究所人群健康状况及风险,与烟草相关的疾病的研究项目,食品和药物管理局,桑德勒家庭基金会,在进行这项研究的。
利益冲突:J.C.青瓷收到葛兰素史克和默克研究资料(吸入类固醇)和Pharmavite(维生素D和安慰剂胶囊),以提供药物免费的参与者在nih的研究中,与当前的工作无关。
- 收到了2020年7月15日。
- 接受2020年9月30日。
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