CILP1右心室不适应的生物标志物在肺动脉高压
- 斯坦尼斯拉夫Keranov1,2⇑,
- 奥利弗·多尔1,2,
- 雷力贾法里3,
- 基督教Troidl2,3,
- Christoph Liebetrau1,2,3,
- 史蒂芬Kriechbaum3,
- 直到凯勒2,3,
- 桑德拉·沃斯3,
- 蒂姆·鲍尔1,
- 雅克布洛伦兹1,
- 曼努埃尔·j·里希特4,
- Khodr Tello4,
- 亨宁胆4,
- 侯赛因·a·Ghofrani4,
- 埃克哈特·迈耶5,
- Christoph b Wiedenroth5,
- Stefan古思5,
- Holger Lorchner6,
- Jochen立杆6,
- 普拉卡什Chelladurai6,
- 索尼岛上Pullamsetti6,
- 托马斯·布劳恩6,
- 沃纳格4,
- 基督教w·哈姆1,2,3和
- Holger Nef1,2
- 1吉森大学心脏病学和血管学的部门,德国吉森
- 2DZHK心血管研究中心(德国)、合作伙伴网站RheinMain,法兰克福,德国
- 3心脏病Kerckhoff心肺中心部门,坏Nauheim,德国
- 4内科医学部门,Justus-Liebig-University吉森,吉森大学和马尔堡肺中心(UGMLC),德国肺癌研究中心的成员(DZL),德国吉森
- 5Kerckhoff心肺中心,部门胸外科,坏Nauheim,德国
- 6马克斯·普朗克心肺研究所坏Nauheim,德国
- 斯坦尼斯拉夫Keranov,部门心脏病和血管学吉森大学Klinikstr。33岁的德国吉森,35392岁。电子邮件:stanislav.keranov在{}innere.med.uni-giessen.de
文摘
我们研究的目的是分析软骨中间层的蛋白表达蛋白1 (CILP)小鼠模型的右心室(RV)压力过载和评估CILP1心脏生物标志物的改造和适应不良的房车功能患者的肺动脉高压(PH)。
肺动脉条带进行了14个老鼠;另外九个老鼠接受虚假的手术。CILP1蛋白表达分析在所有的心用免疫印迹和免疫染色。CILP1血清浓度测定161例(97自适应和不适应的房车压力超负荷引起的PH值;25与左心室(LV)肥大;20与膨胀的心肌病(DCM);19个控件没有LV和房车异常)
在老鼠身上,房车CILP1后分班后明显高于骗局。控制患者CILP1血清水平低于其他组(p < 0.001)。CILP1浓度高PH患者适应不良的房车功能比自适应房车功能(p < 0.001), LV压力过载(p < 0.001)和DCM (p = 0.003)。CILP1显示良好的预测能力不适应的房车在接受者操作特征分析(曲线下的面积(AUC) 0.79)。之间没有显著差异的AUC CILP1和n端pro-brain利钠肽(中位数水平以上病人)0.82 (AUC)。高CILP1(截止值≥4373 pg·毫升的不适应的房车−1)降低三尖瓣环平面偏移/肺动脉收缩压比值(p < 0.001)和中位数水平以上病人水平较高(p < 0.001)。
CILP1是一种新型生物标志物的房车和LV病理改造与房车不适应和ventriculoarterial解偶联PH患者。
文摘
CILP1是一种新型生物标志物的房车和LV病理改造与房车不适应和ventriculoarterial解偶联患者的肺动脉高压https://bit.ly/33HwLtN
介绍
肺动脉高压(PH)导致压力过载的右心室(RV),最初导致自适应房车增加壁厚和收缩性等变化。然而,持续的后负荷的增加导致适应不良的病理改造,ventriculoarterial解偶联右心衰,变化与较差的预后相关(1]。房车的失败是最靠谱的死亡率在PH值(2]。
因此,重要的是要开发诊断工具能够评估疾病严重程度和检测早期不适应的房车功能和结构的变化。多项研究表明,生物标志物如氨基端pro-brain利钠肽(中位数水平以上病人),肌钙蛋白I,组织抑制剂metalloproteinase-1和2和胰岛素生长因子绑定protein-2 PH值与患者预后差相关(3- - - - - -5]。还需要更多的研究来确定新的生物标志物,可以进一步改善的诊断检查的准确性。此外,目前没有建立生物标志物的病理性心肌重塑和心肌纤维化。
软骨中间层蛋白(CILP) 1、转化生长因子的拮抗剂-β(TGF)是一种细胞外基质(ECM)蛋白参与了心肌的profibrotic信号(6]。CILP1 RNA表达调节在动物模型的左心室(LV)压力过载和LV心肌梗死和CILP1蛋白质水平显著升高的主动脉瓣狭窄或心肌梗死患者的心肌组织(6,7]。有趣的是,在RNA表达水平在小鼠模型被证明是更加明显比LV房车压力过载压力过载(8]。
这次调查的目的是分析的表达CILP1房车压力过载的条件下,确定其潜在生物标志物的病理性心肌重塑和房车不适应。
方法
小鼠模型的房车压力过载:肺动脉条带
所有的动物实验研究中进行大学伦理委员会批准的保健和使用实验动物和地方当局(Regierungsprasidium吉森)。9 - 10周大男性C57 / Bl6老鼠(共23)犀牛异氟烷吸入1.5 -2.0%,插管与氧气和通风。诱导可再生的右心室压力过载,近端肺动脉收缩的应用。上部左侧开胸后,流出道的心被曝光,肺动脉解剖,和一个尽情Hemoclip(美国泰利福,韦恩,PA)应用在肺动脉,导致其收缩。Hemoclip器有一个调节螺栓,允许一个精确的定义,剪辑的部分关闭。轻微的条带(内部夹面积1.25毫米2)是在五个老鼠;另外九个老鼠经历了严重的条带(内夹面积1.13毫米2);和九sham-operated控制接受开胸没有条带。所有的动物都牺牲了手术后7天。
蛋白质的提取和免疫印迹分析
从房车组织分离蛋白,免疫印迹分析根据协议前面描述的9]。以下抗体被用于免疫印迹:CILP1抗体(Biorbyt,剑桥,英国;商品目录号。orb182643)、心房利钠肽(ANP)抗体(默克公司,进军,新泽西,美国;商品目录号。AB5490)和pan-actin抗体(细胞信号技术,丹弗斯、马、美国;商品目录号。4968)。
免疫荧光
组织样本的特征是用苏木精和伊红染色(浓度/ Waldeck,德国明斯特)免疫染色之前根据标准协议。荧光显微镜的样品处理(如前所述10]。下面的抗体被用于免疫荧光染色:兔子anti-collagen 1型(罗克兰免疫化学,利默里克,PA,美国;商品目录号。600-401-103),兔子anti-collagen 3型(罗克兰免疫化学;商品目录号。600-401-105),CILP抗体(Biorbyt;商品目录号。orb182643)。
免疫荧光法是评估使用×40 Planapo客观(徕卡,位于德国)和徕卡(Leitz则DMRB)荧光显微镜配备了徕卡DC380数码相机。定量分析了根据先前描述的协议使用图像分析软件(莱卡)和图像J计划(10]。突出显示的区域由不同的标记计算各自的信号每组织面积的百分比。
细胞培养和治疗
成人心脏成纤维细胞买来ScienCell研究实验室(美国加利福尼亚州卡尔斯巴德),并保持在常氧条件下(21%氧气)在37°C湿润孵化器以5%的二氧化碳,根据供应商的指令。重要的是,保利-l赖氨酸(ScienCell研究实验室)是用作涂层剂(2µg·厘米−2)促进心脏成纤维细胞粘附在文化。这是孵化至少2 h在37°C和删除之前的成纤维细胞媒体(基底纤维母细胞中补充了10毫升胎牛血清,5毫升纤维母细胞生长补充青霉素、链霉素和5毫升、由ScienCell)和细胞瓶。心脏成纤维细胞第二至第六章节被用于实验。确定CILP1和目标基因的调控,心脏成纤维细胞被播种在six-well盘子和刺激有或没有胎牛血清(2%)、或TGF-β1 (ng·5毫升−1;Peprotech,伦敦,英国)基底纤维母细胞中6,48和72 h。
RNA提取,互补脱氧核糖核酸合成和实时PCR
总RNA中收获RLT缓冲区(10µLβ-mercaptoethanol·毫升−1RLT)和从心脏成纤维细胞中提取使用RNeasy迷你包(试剂盒、希尔登,德国)根据制造商的协议。基因组DNA被通过列消化RNase-free DNase我(试剂盒)。纯化RNA的数量和质量是衡量使用NanoDrop 2000分光光度计(美国马ThermoFisher科学、沃尔瑟姆)。阅读的比例在260 nm和280 nm (A260 / A280)提供了一个估计的核糖核酸的纯度对污染物的吸收紫外光谱,如蛋白质。纯RNA的A260 / A280比率为1.9 - -2.1 (2.0)。从1 (c)互补DNA合成µg使用高容量cDNA总RNA的合成装备(美国应用生物系统公司,沃尔瑟姆,MA),根据制造商的协议。实时PCR广泛用于量化感兴趣的基因的mRNA水平使用C1000热循环仪(美国BioRad大力神,CA)使用智商™SYBR绿色Supermix (Bio-Rad)按照下列协议:初始变性5分钟在95°C的重复;变性与40周期10 s在95°C;退火步骤为15秒59 40°C的重复;伸长在72°C 15步和变性步骤10年代在95°C,后跟一个融化曲线从65°C到95°C 0.5°C 3 s的增量。 Human-specific real-time PCR primers (表1使用Primer-BLAST)设计(国家生物技术信息中心,马里兰州贝塞斯达,美国),从Metabion购买国际(德国慕尼黑)。基因表达分析使用Δ循环阈值(Ct)的方法。
人类研究人群
从2014年2月到2018年2月,97例慢性血栓栓塞肺动脉高压(CTEPH)或特发性肺动脉高压(IPAH), 25 LV压力过载造成严重主动脉瓣狭窄没有房车异常,20有膨胀的心肌病(DCM)没有房车异常,和19个控件没有LV和房车异常(控制)登记在这个前瞻性研究。人口统计的数据,对所有病人收集症状和并发症。基线特征LV和房车尺寸、功能和压力梯度是超音波检查发现进一步评估和右心catheterisation。
所有的病人提供书面知情同意参与这项研究,机构审查委员会批准吉森大学的(99/13)。所有参与酸碱患者参加未来的吉森注册表(11]。调查符合赫尔辛基宣言中概述的原则。
实验室评估
静脉血液样本被收集在平原制成管(Monovette;Saarstedt Numrecht、德国)CILP1和中位数水平以上病人浓度的测定。血清立即处理,冻结在−80°C到化验。CILP1水平测定使用高灵敏度ELISA(人类CILP1酶联免疫试剂盒,Cusabio技术,武汉,中国)探测距离为93.75 -6000 pg·毫升−1、最小检测浓度为23.4 pg·毫升−1intra-assay精密变异系数< 8%、interassay精密变异系数< 10%。
中位数水平以上病人血清中水平测定的电化学发光免疫测定使用单克隆抗体(中位数水平以上病人化验;罗氏诊断,德国曼海姆)。intra-assay的变异系数分别为1.5%和1.3%在124和14.142 pg·毫升−1分别,各自interassay变异系数分别为2.7%和1.7%,125年和32.930 pg·毫升−1如图所示,分别由包插入。中位数水平以上病人的检测下限分析pg·5毫升−1。
经胸廓的超声心动图
所有患者接受经胸廓的二维超声心动图使用商用超声系统(EPIQ 7:飞利浦超声系统,Koninklijke飞利浦,阿姆斯特丹,荷兰;美国E9:通用电气(General Electric)、波士顿、马;S5:通用电气(General Electric)。左、右心室评估执行最近推荐的指南(12]。
分类的病人
自适应房车定义如下:保存房车和LV功能(三尖瓣环平面收缩偏差(TAPSE) > 20毫米和LV射血分数(LVEF) > 55%);心脏指数> 2.5 L·分钟−1·米−2尽管慢性房车压力过载与平均肺动脉压(PAP)≥25毫米汞柱),没有LV肥大(舒张末期室间隔厚度(IVSd) < 12毫米,舒张末期LV后壁厚度(LVPWd) < 12毫米)患者诊断为IPAH或CTEPH。
不适应的房车定义如下:房车失败(TAPSE < 16毫米,心脏指数< 2.2 L·分钟−1·米−2)和房车舒张扩张(> 43毫米)引起的慢性房车压力过载(平均PAP≥25 mmHg)患者诊断为特发性或CTEPH PH值,保存LV功能(LVEF > 55%),没有LV肥大(IVSd < 12毫米,LVPWd < 12毫米)患者诊断为IPAH或CTEPH。
LV肥大患者和压力过载被包括在研究根据以下标准:慢性LV压力过载由于严重主动脉瓣狭窄(主动脉瓣平均压力梯度> 40毫米汞柱和/或主动脉瓣区< 1.0厘米2),保存房车功能(TAPSE > 20毫米)和保存LV功能(LVEF > 55%),意味着人民行动党< 25 mmHg,房车舒张基底直径中心(RVD) < 42毫米,IVSd≥12毫米和LVPWd≥12毫米。
例DCM患者纳入研究根据以下标准:保存房车功能(TAPSE > 20毫米)和LV功能受损(LVEF < 35%):意思是人民行动党< 25毫米汞柱中心amd RVD < 42毫米。
一群样本没有任何权利或左心室异常被用作控制。
统计分析
提出了连续变量均值±sd或中位数(四分位范围(差))。分类变量表示为数字和百分比。参数分布与Shapiro-Wilk评估测试。正态分布连续变量使用韦尔奇两个示例比较t检验和Bonferroni的单向方差分析事后测试。的Mann-Whitney紫外线测试和测试与Dunnett克鲁斯卡尔-沃利斯事后测试被用于非正态分布的连续变量。接受者操作特征(ROC)曲线分析的预测价值评估CILP1关于适应不良的房车压力过载。最好的预测CILP1截止浓度不适应的房车就使用Youden指数计算。多变量逻辑回归分析是用来确定独立的预测因素CILP1浓度大于或等于估计截止(4373 pg·毫升−1)。小动物——一张长有p值< 0.05被认为是显示统计学意义。使用SPSS统计分析进行版本25(美国SPSS,芝加哥,IL)。
结果
小鼠模型的房车压力过载和CILP1表达式
房车有显著增加重量和房车的比例重量/胫骨长度的老鼠受到严重肺动脉条带(帕布)与sham-operated动物(0.0025 g与房车体重0.0042克和0.015与0.025房车重量/胫骨长度比例;p = 0.03)。所有23个动物幸存下来,直到研究结束的操作。
免疫印迹分析显示更高的CILP1 (图1,补充图S1a)蛋白1星期后严重比虚假的或轻微的帕布帕布,这与ANP蛋白质含量相关(r = 0.9, p = 0.002) (图1,补充图印地)。此外,免疫染色显示大量的CILP1严重帕布(后图2)。
组织区域测量在疣状心从虚假的(n = 4)和严重的帕布(n = 4)小鼠表现出明显更高比例的胶原蛋白I型和III帕布比虚假的动物(补充图S2a和b)。
CILP1人类心脏成纤维细胞转录
CILP1转录serum-supplemented文化条件下人类心脏成纤维细胞明显低于6后在基础培养基,48和72 h (补充图S3b)。然而TGF-β1治疗后,CILP1转录在人类心脏成纤维细胞显著增加在所有时间点相比基础培养基(补充图S3a)。Periostin (POSTN)转录后明显高于48和72 h TGF-β1和血清,而纤连蛋白(FN) 1显示增加转录只有在TGF-β1 72 h (补充图S3b)。有更高的趋势下COL1A2转录TGF-β1 72 h (p = 0.07) (补充图S3b)。此外,CILP1水平之间有很强的相关性,FN1, POSTN COL1A2 72 h后TGF-β1刺激(补充图S3c)。
人类研究人群的特征
临床诊断的特点,整个研究人口(n = 161),并给出了五组表2。(差)的年龄中值为67分(55 - 76)年,48%的患者是女性。
患者自适应房车显示值意味着人民行动党和舒张末期测量高于DCM患者(p < 0.0001,意味着人民行动党,p < 0.01为测量系统),LV肥大(p < 0.0001,意味着人民行动党,p < 0.01为测量和控制(p < 0.001测量系统;意味着人民行动党不是衡量),而没有明显差异在TAPSE适应性房车,控制,DCM和LV肥大。心脏在DCM和LV肥大指数低于在适应适应RV房车(p < 0.0001与DCM和LV肥大)。
不适应的房车有较高的患者肺动脉收缩压(PASP),意味着人民行动党和测量系统以及TAPSE低于那些适应性房车(p < 0.001,意味着人民行动党和PASP, p < 0.0001为测量系统和TAPSE), DCM (p < 0.0001, PASP意味着人民行动党,测量系统和TAPSE), LV肥大(p < 0.0001, PASP意味着人民行动党,测量系统和TAPSE)和控制(p < 0.0001,测量系统和TAPSE;PASP意味着行动党不测量)。
患者的临床特征自适应CTEPH(47%的自适应房车患者)和IPAH(所有自适应房车患者的53%),以及不适应CTEPH(26%的病人不适应的房车)和IPAH所有不适应的房车患者(63%)所示补充表S1。没有明显差异在超声心动图和右心catheterisation参数自适应CTEPH和自适应IPAH之间或CTEPH不适应性和非适应性IPAH之间。
血清CILP1和中位数水平以上病人的水平
中位数CILP1浓度在整个队列和单独的组表2更详细所示图3。DCM患者,LV肥大和PH值(自适应和不适应的RV) CILP1浓度明显高于对照组(图3一)。的CILP浓度没有显著区别DCM和LV肥大(图3一)。自适应房车组CILP1浓度高于对照组(图3 b),但是没有区别适应性房车,LV肥大和DCM (图3 c)。不适应的房车患者CILP1浓度高于对照组(图3 b)和LV肥大和DCM (图3 d)。之间的直接比较两个房车组织透露CILP1明显更高浓度的不适应组(图3 b)。
协会高等CILP1浓度与适应不良的房车功能也明显的亚组分析。有显著差异在CILP1浓度自适应和不适应的CTEPH和IPAH患者(图4)。自适应CTEPH和自适应IPAH没有差异(p = 0.16)和不适应的CTEPH和不适应的IPAH (p = 0.85)。
患者平均中位数水平以上病人浓度自适应和不适应的房车,LV肥大和扩张型心肌病表2更详细所示图5。中位数水平以上病人不适应组浓度显著高于自适应组,但是没有差异不适应的房车组和LV组(图5)。自适应房车组显示中位数水平以上病人浓度低于DCM组相比没有区别与LV肥厚组(图5)。
最优CILP1截止值4373 pg·毫升−1是确定。低PH患者的临床诊断特点CILP1 (4373 pg·毫升−1;n = 48)和高CILP1 (≥4373 pg·毫升−1;n = 49)所示表3。TAPSE / PASP比率显示最严重的高CILP1 (图7)。高CILP1也与中位数水平以上病人明显高于水平(图8)。
TAPSE / PASP比率根据tertiles被分为三组:低(TAPSE / PASP < 0.15毫米毫米汞柱−1)、中(TAPSE / PASP 0.15 - -0.33毫米毫米汞柱−1)、高(TAPSE / PASP > 0.33毫米毫米汞柱−1)。CILP1浓度较高的低tertile相比中产和高tertiles (图7 b)。没有显著差异CILP1浓度之间的中产和高tertiles。
逻辑回归模型中的三个参数的调整,显示最严重的高CILP1, TAPSE / PASP,意味着人民行动党和测量系统,TAPSE /高CILP1 PASP是唯一的独立预测因子(补充表S1)
讨论
本研究首次评估CILP1蛋白质含量RV房车心肌在一个实验模型的压力过载和血清CILP1浓度在人类适应和不适应的PH值,LV肥大和扩张型心肌病。本研究的主要发现是1)CILP1蛋白质的量后的小鼠房车更高比虚假的治疗后严重帕布;2)CILP1表达在人类心脏成纤维细胞显示了早期和TGF-β1刺激下强劲增长;3)浓度在PH患者,LV肥大或DCM患者高于没有LV房车异常;4)高CILP1浓度与适应不良的房车在PH值函数;在不适应的PH值和5)CILP1浓度高于LV肥大和扩张型心肌病。
CILP1心脏重塑的生物标志物
TGF-β由家族细胞因子激活profibrotic信号通路在心肌ECM蛋白的诱导表达,促进myofibroblast分化转移(14]。CILP1 ECM蛋白质,被确认为是一个对手TGF-β信号(6),其表达式是由TGF-β[15]。最近的研究表明,CILP1是人类心肌中表达,它主要是由心脏成纤维细胞(6]。
也在我们的研究中,TGF-β1治疗诱导显著增加CILP1转录水平早在6 h在人类心脏成纤维细胞。相比CILP1基因的转录激活TGF-β1治疗,serum-supplemented培养条件显著压抑CILP1转录在人类心脏成纤维细胞在所有时间点,与调查结果印证了在大鼠心脏成纤维细胞6]。相比稳定保持CILP1表达水平从6 h,从其他心脏ECM-related TGF-β1-induced转录反应基因相对较慢,与统计学意义POSTN和FN1基因转录变化检测和趋势只在72 h COL1A2水平较高。重要的转录水平的显著升高CILP1观察到72 h与关键转录的增加profibrotic介质如POSTN FN1 COL1A2。总的来说,CILP1是一个潜在的早期细胞的标志TGF-β1-induced纤维化反应在人类心脏成纤维细胞,与其他积分显示显著相关的心脏ECM组件经常涉及心脏纤维化。
表达分析在几个不同的老鼠心脏重塑的模型,包括横向主动脉收缩和血管紧张素注入检测到明显upregulation CILP1表达式也高度相关的TGF-β和其他ECM蛋白质的表达。此外,微阵列分析endomyocardial活检患者的主动脉瓣狭窄和人类梗塞组织显示高架CILP1表达式(6]。这些发现表明,TGF-βCILP1可能形成一个功能反馈回路,心脏纤维化的发病机制中起着重要的作用。
在我们的研究中CILP1血清浓度显著增加在所有组与LV或房车异常。这些发现表明,CILP1病态心脏重塑的可能是一个新颖的生物标志物,特别是心脏纤维化的因为它参与纤维化信号。
病因学的房车适应和不适应的PH值
在PH值、血管重塑导致肺血管阻力增加,最终导致显著更高的房车后负荷。最初,适应性房车肥大和优化等内在的收缩性质变化导致增强的收缩性。因此,维护正常行程容积尽管血管负荷越高(ventriculoarterial耦合)(16]。然而,进步的房车压力过载导致增加墙压力和神经体液的激活,这触发不适应的房车改造与扩张,毛细管rarefication、代谢障碍、纤维化和舒张期僵硬17]。最后,ventriculoarterial解偶联出现减产和右心衰。
舒张期僵硬和纤维化似乎影响预后重要适应不良的迹象。几项研究已经显示舒张压之间的连接刚度、纤维化和不适应。舒张期僵硬的特点是增加纤维化和内在RV硬化心肌细胞观察,并与PH值密切相关疾病严重程度(18]。这也是与肺动脉高血压患者的预后差相关19]。最近的组织学和心脏成像研究证明增加房车纤维化患者终末期PH值和房车失败20.- - - - - -23]。
最近的研究涉及心脏磁共振应变和压力-容积循环测量表明,通过房车加劲lusitropic功能的损失可能是一个重要的事件,加上房车扩张等不适应的过程,会导致心脏衰竭(18,24]。在我们的研究中胶原蛋白类型的数量我和三世,是心肌ECM的主要结构性胶原蛋白(25),显著增加小鼠被严重帕布比骗局。这也表明在RV房车纤维化增加压力过载。总的来说,这些发现表明,生物标记明确表明房车纤维化可能与不良房车变化和可能有助于更好地识别高风险的患者右心衰和更糟的结果。
CILP1房车适应不良的生物标志物和纤维化
不适应的房车的精确定义仍存在争议,目前没有建立诊断标准的房车不适应。目前的研究重点是识别一组诊断工具可以检测复杂的功能和结构都发生了变化,发生在这个病理过程。结合临床、影像和生化参数可以允许更精确的风险分层和预测结果。如前所述,房车纤维化似乎不适应的一个重要病理特征房车和右心衰。
在我们的研究中,受试者被分配到不适应集团根据功能和结构标准,如低TAPSE,心脏指数低,房车扩张的典型右心衰患者。此外,不适应的房车病人显示TAPSE / PASP比率很低,这是一个新颖的方法测量房车是非侵入性收缩和ventriculoarterial耦合(26,27]。它被作为一个重要的临床和预后参数验证在PH值右心衰患者(28- - - - - -30.]。在我们的分析中,TAPSE / PASP CILP1浓度高,是唯一的独立预测因子和CILP1浓度低TAPSE / PASP tertile(< 0.16毫米毫米汞柱−1)是高于其他tertiles。在一项由T嗨等。(30.),PAH患者分组根据tertiles TAPSE / PASP比率,在我们的分析非常类似。患者低tertile(< 0.19毫米毫米汞柱−1)显示的功能状态和高死亡率而大大受损患者在中间(0.19 - -0.32毫米毫米汞柱−1)、高(> 0.32毫米毫米汞柱−1)tertiles。此外,CILP1很好地预测不适应的房车在ROC分析和高CILP1水平相关显著降低TAPSE / PASP比率。
中位数水平以上病人是唯一在博士的各种设置更高的中位数水平以上病人建立了生物标志物水平与心肌功能障碍及预后差相关3,31日,32]。最近的PH值指南推荐的常规测量中位数水平以上病人在诊断时的PH值和随访中33]。然而,中位数水平以上病人并不具体,可以在几乎任何心脏病(高33]。
因此,中位数水平以上病人与适应不良的房车功能在我们的研究中。值得注意的是,一个直接比较的auc CILP1和中位数水平以上病人显示CILP1执行以及预测的中位数水平以上病人不适应的房车。中位数水平以上病人也与高CILP1浓度有关。
我们的研究表明,高CILP1房车不适应,ventriculoarterial解偶联,右心衰。因此,CILP1可能是房车不适应的一种新型生物标志物和纤维化与预后差相关。
此外,我们的分析显示,患者不适应的房车展出CILP1浓度高于LV肥大和DCM患者。假设CILP1表达式与LV房车压力过载高于压力过载由实验研究进一步支持了26倍upregulation CILP1的老鼠与肺动脉收缩和只有五倍upregulation老鼠受到横向主缢痕,尽管相似程度的流出道梗阻(8]。尽管RV房车纤维化过载也会导致压力增加,LV纤维化在DCM通常是更明显34]。CILP1途径可能参与防止过度纤维化通过抑制profibrotic TGF-β心肌信号。因此,弱upregulation CILP1表达LV纤维化可以解释更明显。因此,如果使用不同CILP1的否决,CILP1可以作为生物标志物的病理性心脏重塑能够区分LV和RV病。
限制
没有血液动力学的测量中执行操作的动物;因此,帕布严重程度和由此产生的房车压力过载不能准确评估。这限制了我们的实验分析的有效性。
分子分析实验动物和人类的心脏成纤维细胞只显示一个间接CILP协会和心肌纤维化。此外,没有数据得到后心肌纤维化温和的帕布。
临床数据代表只有研究观察自然。样本量太小,可能会限制我们的分析的有效性。然而,这个概念验证研究清楚地演示了一个显著增加患者CILP1浓度LV和房车压力过载和CILP1协会不适应的房车功能。
结论
我们的分析展示了CILP1作为新型生物标志物的潜在作用的房车和LV病理改造与房车不适应和ventriculoarterial解偶联的肺动脉高压。还需要进一步的研究来验证这些发现和探索生物分子机制负责一个潜在的微分CILP1表达RV和LV。
补充材料
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确认
我们承认的专长的伊丽莎白·马丁森KHFI编辑部(坏Nauheim,德国)准备手稿。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
利益冲突:美国Keranov报告从德国研究基金会资助(项目B07,合作研究中心1213 -肺动脉高压和肺心病),在进行这项研究的。
利益冲突:o·多尔报告从德国研究基金会资助(项目B07,合作研究中心1213 -肺动脉高压和肺心病),在进行这项研究的。
利益冲突:l .贾法里没有披露。
利益冲突:c . Troidl没有披露。
利益冲突:c . Liebetrau报告从德国研究基金会资助(项目B07,合作研究中心1213 -肺动脉高压和肺心病),在进行这项研究的。
利益冲突:美国Kriechbaum报告从德国研究基金会资助(项目B07,合作研究中心1213 -肺动脉高压和肺心病),在进行这项研究的。
利益冲突:t·凯勒没有披露。
利益冲突:美国沃斯没有透露。
利益冲突:t·鲍尔没有披露。
利益冲突:j .洛伦兹没有披露。
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支持声明:这项工作是B07支持的项目,合作研究中心1213 -肺动脉高压和肺心病,德国研究基金会(DFG)。
- 收到了2019年6月17日。
- 接受2020年10月3日。
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