生物标志物在肺癌筛查:研究设计的重要性
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- 大卫·r·鲍德温诺丁汉大学流行病学和公共卫生、校园市立医院,英国诺丁汉NG5 1 pb,。电子邮件:david.baldwin在{}nottingham.ac.uk
文摘
使用生物标记选择参与者肺癌CT筛查可以改善临床和成本效益。是至关重要的设计研究,评估生物标记对LDCT和测试他们的人口将被使用。https://bit.ly/3gPHAPu
在大多数随机对照试验的低辐射剂量计算机断层扫描(LDCT)筛查肺癌,资格取决于年龄和吸烟的标准(1,2]。多变量的风险预测模型和具体开发更敏感,但仍严重依赖吸烟和年龄(3]。一些已经成功地用于试验和试点项目,取得了更高的检测率,虽然他们也可以选择更多的并发症4- - - - - -6]。使用生物标记选择人肺癌筛查是一个重要的研究领域,因为它提供的可能性来识别那些不合格的高危筛查的常规标准,同时避免进一步调查那些没有恶性疾病。这意味着干预的影响作为一个整体可以拯救更多的生命,危害更大,因为低风险的人或那些没有癌症的筛查,可以避免。提出了两个生物标志物用于肺癌筛查的这个问题欧洲呼吸杂志。
年代ullivanet al。(7]描述使用“EarlyCDT-Lung seven-autoantibody血液测试来检测肺癌在苏格兰的一个随机试验评估(早期肺癌检测在苏格兰,宴请。超过12 000人以年龄和吸烟患肺癌的高风险标准随机1:1干预手臂或常规治疗。在干预的手臂,参与者提供EarlyCDT-Lung,和那些阳性(∼10%;n = 598)继续有一个初始胸片LDCT紧随其后每6个月为24个月。研究人员报告较低比例的晚期癌症活动手臂,33的56例(59%)相比,71年52(73%),控制杆(危害比为0.64,95%可信区间0.41 - -0.99)。7个患者非保密阶段控制臂被认为是诊断在后期阶段,而所有在干预手臂就认识阶段。这种假设支持研究的主要结果,使晚期疾病统计上显著的差异。作者报道敏感度估计2年招聘后,早期肺癌整体和分层/晚期疾病。
最重要的限制的研究设计,研究人员承认,被ΕarlyCDT-Lung无论是参与者测试的负面,也不是控制臂的参与者,提供LDCT。这对解释结果有三个的影响。首先,LDCT筛查诊断肺癌的能力在早期是行之有效的,在75%或以上诊断阶段I / II (1,2,5]。因为LDCT筛查是只提供给那些生物标志物检测呈阳性,是不可能的,以确定EarlyCDT-Lung做出任何改善早期检测。的确,一个测试随机生成一个结果会导致早期诊断在干预组,通过触发CT扫描在这些参与者中所占的比例。
其次,评估总体敏感性肺癌只有2年的随访后可能会高估的敏感性EarlyCDT-Lung筛查干预(报告为32%)。这是因为肺癌有逗留时间(间隔开发和演示的癌症)的4 - 6年8];实际上,癌症的“追赶”演讲non-LDCT-screened组在全国肺癌筛查试验持续了9年9]。因此,人们会预计持续识别肺癌的化验结果为阴性组在随后几年的随访,从而逐步减少敏感性(即。比例确定的测试)。更准确的估计的敏感性EarlyCDT-Lung是如果所有参与者在筛选获得的手臂收到退出LDCT,因为LDCT检测这些癌症。此外,一个奇怪的方面“结果是更多的肺癌被记录在对照组(n = 71)比干预组(n = 56)。LDCT通常检测到一个2.2倍(尼尔森),2.4(轻度)3.1倍(裂缝)更多的癌症LDCT手臂与目前筛选控制臂在前2年2,10,11]。宴请,71年肺癌检测到2年以上的控制杆。如果LDCT提供给所有干预组参与者我们希望至少156(2.2×71)检测肺癌。其中,大约有117(75%)会将阶段I / II。因为只有12个参与者阶段I / II肺癌EarlyCDT-Lung阳性组,测试灵敏度是10%。宴请报道敏感度为52%阶段I / II疾病,因此,可能是一个严重高估,只完全是因为阳性partcipants LDCT。
最后,测量灵敏度与晚期疾病(在缺乏筛查的化验结果为阴性组)是有缺陷的。任何敏感这两个组之间的比较是有偏见的,阳性组的癌症通常会被LDCT筛查早期癌症检测,而那些被检测为成阴性的参与者将在稍后的时间点,因此可能更高级的阶段。因此,必须直接与现有方法相比EarlyCDT-Lung选择人筛选(和测试应包括LDCT消极参与者)可以得出任何结论之前对其效用。在最坏的情况下,它可能会造成相当大的伤害,不包括高危人群将由目前可用的选择和验证多变量模型。指出,在宴请中,90%的参与者被有效排除LDCT由于消极的血液测试。
许多其他生物标志物对肺部成像在不同开发阶段的12]。然而,与前途的早期生物标志物结果往往失败在后续研究[13,14),而这通常是解释的差异设计之间的研究开发和验证。初始开发研究生物标志物通常情况下和控制测试的区别。一个常见的陷阱是生物标志物能够区分情况和控制在诊断时,但在pre-diagnostic样品测试失败时,或在疾病早期阶段的设置失败。另一个缺陷是,病例和控制往往不匹配的重要因素,甚至来自独立的种群。后来验证在高危人口时,测试执行较差。因此,初始控制人口应来自同一队列癌症患者和选择的方式模拟预期的下游使用生物标志物。例如,生物标志物用于选择筛选应测试一组潜在的资格筛选。生物标记然后应与对照的方法感兴趣的临床应用,例如,如果风险预测模型用于定义筛选资格。
在这个问题的收获Gagaet al。(15]报告小说methylation-based生物标志物、肺EpiCheck,这显示了一个早期肺癌的敏感性为85%,特异性为64%,当结合其他风险因素。这种新的测试是有前途的,但很正确,建议作者进一步前瞻性试验人群中建立测试如何执行资格筛选。作者承认,有重要的差异情况下在欧洲数据集和控制由于回顾性病例选择和识别的控制从一个人口门诊。此外,控制没有后续或LDCT寻找早期肺癌。在单中心的中国验证集,健康对照组。因此,0.94的高AUC是可能的情况下和控制之间的显著差异,将减少当生物标志物用于选择人们筛查病例和人口控制是相同的。一个重要的步骤将使用测试与LDCT筛选和比较性能与目前风险模型进行验证。
生物标志物提供了一个有前途的方法来提高筛选的影响,因为与传统的风险预测模型,他们可以识别高风险的人肺癌并发没有风险竞争死因与年龄和吸烟有关。然而,重要的是要建立一个积极的生物标志物是否也是一个标记为贫困的结果,作为生物标志物可能发现更激进的疾病预后不良(16]。例如,一些游离DNA测试可能会与更多的恶性肿瘤17- - - - - -19]。常规癌症筛查可以减少死亡率少主要通过检测恶性肿瘤(长时间影响)所以虽然检测侵略性癌症早期可能提高治疗方案,对死亡率的影响可能会更少。年代ullivanet al。(7)表明,一个积极的EarlyCDT-Lung,基于测量肺癌的免疫反应,结合LDCT显示死亡率降低的趋势。这可能值得进一步研究。
最终的目标是有一个生物标志物是便宜的,可以用作筛选试验,LDCT是下游的调查,以类似的方式大肠癌筛查的粪便免疫化学的测试或粪便隐血试验是紧随其后的是结肠镜检查。是很重要的,测试标识不仅将开发疾病的人,但是特别的人可以受益。
许多有前途的生物标志物是新兴20.- - - - - -22),但责任研究社区测试每一个使用健壮的方法。研究设计必须以这样一种方式,添加贡献的生物标志物可以清楚地识别和量化,直接任务的金标准方法相比,生物标志物声称完成。这是一个激动人心的和有前途的领域,但兴奋必须会见了精心设计,确定的研究。
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脚注
作者在哪里确认为国际癌症研究机构的人员/世界卫生组织,作者仅负责在这篇文章中表达的观点和他们不一定代表决定,政策或观点的国际癌症研究机构/世界卫生组织。
利益冲突:湄鲍德温报告个人费用从阿斯利康,默沙东公司,百时美施贵宝,罗氏公司和强生,外提交的工作。
利益冲突:主机其没有披露。
利益冲突:P.A. Crosbie报告个人费用从阿斯利康和诺华,珠穆朗玛峰的个人费用和其他检测,外提交的工作。
一口油井为el瑞奥多德的利益冲突:没有披露。
利益冲突:Rintoul司令部报告个人费用从阿斯利康和罗氏在提交工作;是清醒的首席研究员的研究,由Owlstone医疗但声明没有财政支持Owlstone医疗或金融感兴趣。
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利益冲突:R.J.C.斯蒂尔没有披露。
支持声明:H.A.罗宾斯的部分支持由积分计划(CA203654 u - 19)。公共广播Crosbie NIHR曼彻斯特生物医学研究中心的支持。直支持Rintoul NIHR剑桥生物医学研究中心和英国剑桥大学癌症研究中心。
- 收到了2020年11月30日。
- 接受2020年12月7日。
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