一线卡铂+培美曲塞与培美曲塞维护在艾滋病毒阳性患者先进non-squamous非小细胞肺癌:二期ifct - 1001 CHIVA审判
- Armelle Lavole1⇑,
- Laurent Greillier2,
- 朱利安Mazieres3,
- 伊莎贝尔莫内4,
- Lize Kiakouama-Maleka5,
- 泽维尔Quantin6,
- 吉恩·菲利普·斯帕诺7,
- Herve莉娜8,
- 菲利普Fraisse9,
- 亨利Janicot10,
- 她Audigier-Valette11,
- 亚历山德拉Langlais12,
- 弗兰克莫林12,
- 阿兰梅金森13和
- 雅克Cadranel1
- 代表法国合作胸群际(IFCT)
- 1服务de Pneumologie援助Publique——Hopitaux巴黎医院(榫)和巴黎索邦大学,巴黎,法国
- 2服务d 'Oncologie Multidisciplinaire &创新Therapeutiques法国大学,帮助Publique——Hopitaux de马赛医院(北部),法国马赛
- 3服务de Pneumologie楚,图卢兹,法国
- 4完成服务de Pneumologie、气、法国
- 5医院服务de Pneumologie盐酸- de la Croix-Rousse,法国里昂
- 6服务de Pneumologie、楚、法国蒙彼利埃
- 7服务d 'Oncologie医学援助Publique——Hopitaux巴黎医院(de la - salpetriere),巴黎,法国
- 8服务de Pneumologie、楚、法国雷恩
- 9医院服务de Pneumologie维尔公民,斯特拉斯堡,法国
- 10法国克莱蒙费朗服务de Pneumologie、楚
- 11服务de Pneumologie、气、法国土伦
- 12法国合作胸群际(IFCT),巴黎,法国
- 13服务des疾病infectieuses热带,楚蒙彼利埃InsermU1175,蒙彼利埃大学、法国蒙彼利埃
- Armelle Lavole,医院服务de Pneumologie - AP-HP榫,4街中国,75020年的巴黎,法国。电子邮件:armelle.lavole在{}aphp.fr
文摘
艾滋病毒感染是一个肺癌试验排除标准。这个多中心II期临床试验旨在评估可行性,有效性和安全性的一线卡铂+培美曲塞(CaP)之后,培美曲塞(P)维护艾滋病毒携带者(感染者)先进non-squamous非小细胞肺癌(NS-NSCLC)。
四个周期的帽是紧随其后的是P-maintenance治疗患者的东部合作肿瘤组性能状态≤2。的主要目标是疾病控制的速度12周后(DCR)≥30%。
招募的61名感染者中,49(80%)有0 - 1的性能状态,和19例(31%)有脑转移。中位数·µL CD4淋巴细胞计数是418细胞−1(18 - 1230)中CD4淋巴细胞·µL最低点169.5细胞−1(1 - 822);48例(80%)患者例病毒学的控制。四冲程是通过诱变以及38例(62%)患者和31例(51%)开始P-maintenance(平均4.1周期(范围-))。为期12周的DCR为50.8% (95% CI 38.3 - -63.4)和部分反应率21.3%。中位无进展生存和总生存期分别为3.5 (95% CI 2.7 - -4.4)和7.6个月(5.7 - -12.8),分别。性能状态0 - 1的患者中位无进展生存时间最长(4.3个月,95%可信区间3.1 - -5.2)和总生存期(11.9个月,95%可信区间6.4 - -14.3)。在感应,帽紧身上衣是耐受性良好,除了3 - 4年级血液学的毒性(中性粒细胞减少53.8%;血小板减少35.0%;贫血30.0%)。两个致命的治疗相关的seps报道。 No opportunistic infections were experienced.
与先进的NS-NSCLC感染者,一线四冲程帽感应P-maintenance是有效和合理的耐受紧随其后。进一步的研究应该评估帽与感染者的免疫疗法的组合策略。
文摘
在第一个临床试验用于艾滋病毒携带者和先进non-squamous非小细胞肺癌一线4-cycle卡铂+培美曲塞之后,培美曲塞维护化疗有效和合理的耐受良好https://bit.ly/2xAqeEl
介绍
使用高效抗逆转录病毒疗法(HAART)在发达国家导致了相当大的减少艾滋病死亡率由于机会性感染和种由艾滋病诱发的肿瘤(1]。在艾滋病毒感染者(感染者),non-AIDS-related癌症发病率和死亡率的主要原因,与肺癌被癌症死亡率的第一原因(2- - - - - -5]。感染者有一个更大的患肺癌的风险比一般人群(4,6,7],估计有52% (95% CI 43-60)过剩在美国2015年(8]。然而,吸烟的高患病率在感染者是肺癌高发的主要贡献者4,9- - - - - -11]。
经典,在感染者[肺癌的预后更差12,13),但法国最近的一项研究表明,肺癌免疫控制感染者预后是类似于普通人群(14]。
不同的国家或专家工作组的指导方针建议感染者的治疗与一般人群相同的策略,密切监测化疗之间的交互和鸡尾酒疗法(15- - - - - -18]。没有审判致力于感染者non-squamous非小细胞肺癌(NS-NSCLC)时已经进行了研究设计。免疫治疗的时代之前,与铂一线化疗剂之后,培美曲塞(P)标准为代表的维护治疗方案在普通人群中拥有先进NS-NSCLC没有致癌上瘾(19- - - - - -21]。卡铂培美曲塞(帽),毒性较低的普通人群,似乎是一个理想的候选人与先进NS-NSCLC感染者,特别是如果HAART占替诺福韦、顺铂化疗都有罪在管状肾毒性22]。此外,培美曲塞经历non-CYP450新陈代谢,对比与紫杉烷或vinorelbine帽紧身上衣是因此不太可能改变通过鸡尾酒疗法(17,23]。最后,帽显示功效在脆弱的非小细胞肺癌的人群24- - - - - -26]。
基于这些假设,我们启动了二期,多中心、non-randomised、非盲的临床试验来评估的效果和毒性帽作为一线化疗与先进NS-NSCLC感染者。
方法
合格标准
合格,感染者被诊断出患有组织学或细胞学证实NS-NSCLC [27),tumour-node-metastasis iii iv (TNM)阶段,和没有前任政府的化疗28]。Cytopathological诊断和分子进行了测试在每个临床中心。分子检测包括:1)免疫组织化学(包含IHC)碱性,证实了荧光原位杂交的包含IHC积极性;2)表皮生长因子受体(第18 - 21外显子),喀斯特(外显子2和13)和BRAF V600突变测试使用Sanger测序方法或更敏感,验证,allele-specific技术。其他合格标准是一个年龄在18岁到75岁,东方合作肿瘤组性能状态(ECOG-PS) 0 - 2,减肥> 10%的体重在前一个月,正常的器官功能。最后,患者有症状或无症状脑转移可能包括未经治疗。这个临床试验(ClinicalTrials.gov,号码NCT01296113)是一个伦理委员会的批准,符合法国立法,良好的临床实践,列出的原则在赫尔辛基宣言》的最新版本。所有的病人给他们书面通知一些具体同意。
化疗方案
患者接受一线化疗静脉注射用培美曲塞,500 mg·m−2,丸注入在10分钟,每3周,加上卡铂丸注入,目标区域下的曲线值5 mg·毫升−1·敏−1(29日),最多四个周期的第一天。四冲程感应后,病人实现疾病控制(部分反应或稳定的疾病)和ECOG-PS≤2继续培美曲塞。补充叶酸和维生素B12是强制性的,强的松20毫克连续3天每天两次常规管理。
伴随的治疗
没有其他抗癌治疗,免疫疗法,荷尔蒙的癌症疗法,治疗放疗(姑息放疗被授权)或实验药物被允许患者在研究试验。化学预防与肺孢子菌肺炎(PCP)甲氧苄氨嘧啶和弓形体病(TMP- - - - - -SMX),或选择代理(喷他脒、atovaquone)在过敏或不耐受的情况下,被调查者的升值但建议如果CD4细胞计数低于200个细胞·µL−1在跟进。
研究目标
的主要目标是疾病控制的速度(DCR)在第12周的至少30%。次要目标是无进展生存(PFS),整体存活率;总体生存和PFS根据类的性能状态(0 - 1和2),生活质量(QoL)和总体毒性。当我们提出,感染者与肺癌风险的传染性并发症在化疗比未感染艾滋病毒的人30.),包括安全目标描述化疗双重毒性,HIV病毒载量和CD4淋巴细胞计数的变化以及机会性感染。
研究终点
12周的DCR被定义为完全或部分反应的聚合率和稳定的疾病。PFS之间的时间被定义为病人的包容和疾病进展,复发或死亡的原因,和总体生存时间之间的包容和死于任何原因。
对治疗的反应分类根据响应评估标准在实体肿瘤(RECIST标准v1.1) (31日]。肿瘤评估是由体检和全身tomodensitometry扫描计算,其中包括大脑评估,每两个周期。主要标准是DCR评估后4周内完成4-cycle感应阶段。
毒性是得分每3周在诱导期和按照惯例将在维护期间,使用美国国家癌症研究所常见的不良事件标准(CTCAE), 3.0版(32]。生命质量是评估使用肺癌症状量表(lcs)在每一个周期33]。
统计方面的考虑
所有病人都包括在意向性治疗分析效果。安全人口占所有病人至少学习一个周期化疗。
使用弗莱明一步法,假设12周DCR 30%或更少的(零假设)的治疗利益和目标DCR至少50%(备择假设)定义了紧身上衣临床有效率,62名符合条件的患者被要求(95%力量和片面的α误差0.05)。一个三角形的测试(34)是用于分析明确3 - 4级毒性发生在一线化疗(周期1 - 4)35,36]。百分之三十(p0)或更少的患者明确3 - 4级毒性(恶心和呕吐除外)被认为是合理的在这个人口和50% (p1)或更多被认为是不可接受的。两个安全运行(单边α误差为0.05和95%)的力量后,计划10日和31日治疗病人停止为明确非毒性试验如果超过8到15例患者等级≥3明确非毒性(包括恶心和呕吐)分别发生在周期1和4的化疗。PFS和整体生存使用kaplan meier方法估计的谴责随访6月30日,2017年。风险比率和整体生存和PFS的95%置信区间估计使用Cox模型选择最有前途的预测变量。要测试的变量在多变量模型中选择基于单变量分析结果(p < 0.20)。在多变量模型中,被认为具有统计显著性p < 0.05。质量被分数之和问卷lcs的所有领域,在每个一线化疗周期相对于基线值(37]。
使用SAS统计分析软件9.4版本;假定值和置信区间都是双面的。
结果
化疗管理
60名患者接受至少一个一线帽周期。减少剂量报告卡铂和培美曲塞在17个病人(27.9%)。相对dose-intensities 95.9%,培美曲塞为86.1%,卡铂。完整的计划感应方案(四个周期)完成38例(62.3%)。其余22名患者(36.1%)撤回,因为疾病进展(n = 13),死亡(n = 6),不良事件(n = 2)或病人的选择(n = 1)。38四冲程死亡者中,31例(功效人口的50.8%)开始pemetrexed-maintenance (图1),平均四个维修周期(范围:-)相对剂量强度的95.1%。
疾病的反应
12周的DCR≥30%的主要目标是达到了31名病人(50.8% (95% CI 38.3 - -63.4))的人口疾病控制效果,至少26患者提出治疗成功(表2)。客观的反应和稳定利率分别为29.5%和21.3,分别。考虑到患者ECOG-PS 0 - 1,其中57.1%达到疾病控制(与总人口的50.8%),反映出稳定的速度增加疾病(34.7% ECOG-PS 0 - 1与总人口的29.5%)。
PFS和整体生存
患者的平均随访时间为45.5个月(范围23.9 - -73.2)。PFS中值为3.5个月(95% CI 2.7 - -4.4) (图2一个),7.6个月,中位总生存期(95% CI 5.7 - -12.8) (图2 b)。治疗后停药,37(60.7%)接受了二线化疗(补充表A2)。55例(90.2%)死亡,主要是由于非小细胞肺癌进展(47的55例(85.5%))。
使用多变量Cox模型,只有病人和疾病在基线特征显著相关PFS和整体生存是ECOG-PS (补充表A3、A4)。PS 2与PS 0 - 1患者短PFS和总生存期(HR 2.67 (95% CI 1.31 - -5.43)和4.44 (95% CI 1.93 - -10.22),分别;数据未显示)。探索性分析表明,PS 0 - 1有更长的平均PFS和患者总生存期比PS-2患者(图3)。病人没有脑转移状态平均总生存期较长,在PFS的病例中没有区别(补充图A1)。病人进入pemetrexed-maintenance期存活率增加(PFS 5.6个月(95% CI 4.8 - -7.0);总生存期16.9个月(95% CI 11.8 - -23.1) (补充图A2)。
安全
Chemotherapy-related毒性
在为期12周的诱导期,3到4级治疗相关的不良事件发生在至少10%的患者中性粒细胞减少(53.3%)血小板减少症(35.0%)、贫血,(30.0%)和无力(16.7%)(表3)。在患者58艺术包容、艾滋病历史的唯一危险因素3 - 4年级血液学的毒性(p = 0.05;表4)。安全运行在明确3 - 4级毒性(恶心和呕吐除外)并没有导致中止学习。没有3 - 4年级肾毒性报道,在4年级1 - 2肾毒性,一个患者使用替诺福韦。两个chemotherapy-related死亡报道由于败血症(两个61 (3%))。31 pemetrexed-maintenance期间治疗的患者,目前还没有治疗相关的死亡报告。
Immunodeficiency-related不良事件
没有机会性感染被报道。12 9例(9个(75%)与TCD4·µL淋巴细胞< 200细胞−1复方磺胺甲恶唑预防治疗。23传染性事件有经验,包括13呼吸道感染、五植入式静脉感染访问设备或胸膜下水道,和五个其他网站感染。
CD4淋巴细胞计数和HIV病毒载量的变化
打算把人口的绝对的CD4细胞计数显著减少基线与四冲程结束的一线化疗(从418个细胞·µL值(范围)−1(18 - 1230)·µL - 292细胞−1(50 - 1607);p = 0.04)。最后一个细胞·µL CD4细胞计数中值为319.5−1(72 - 816)。四个化疗后双重循环,只有两个病人(HAART治疗研究招生)检测病毒载量(从397年基线4916本·毫升−1从< 50到1638本·毫升−1)。的23个患者检测不到病毒载量和基线值可用加入后,22日仍察觉(95.6%)。
的生活质量
问卷得分lcs基线增加分数的提高25 - 29%的患者在第一周期的化疗,但9 - 21%的患者在他们的生命质量下降(补充图A3)。
讨论
而感染者通常被排除在肺癌试验,我们报告一线化疗的第一个试验的结果与NS-NSCLC感染者。一半的患者取得了疾病控制的四冲程一线帽双重治疗达到至少30%的DCR的主要研究目标。患者相对年轻(平均年龄52.9岁),几乎所有的吸烟者,主要ECOG-PS 0 - 1(80%),和控制艾滋病毒疾病。这些特性是相对一致的与之前的法国队列和大多数感染者在法国世界杯(鸡尾酒疗法23]。研究及51%这是接近NS-NSCLC患者治疗的一般人群pemetrexed-based紧身上衣的重要试验(57%)(20.]。总生存期是7.6个月在我们的研究总体存活率在感染者的晚期非小细胞肺癌仍差从3到7个月在以往的回顾性队列23- - - - - -26,33]。
尽管例病毒学控制,感染者的生存在我们的研究似乎比以前短NS-NSCLC患者中观察到的普通人群,与含铂紧身上衣后面跟着培美曲塞治疗维护(20.,21]。然而,在这些研究中,患者在基线ECOG-PS 0 - 1,而在我们的研究中,感染者是ECOG-PS 0 - 2在基线。此外,我们ECOG-PS 0 - 1群几乎达到类似的平均总生存期(20.,21]。一般人群中观察到,在感染者[24,25]ECOG-PS PFS和总生存期显著相关。
病人进入pemetrexed-maintenance收到四个周期的值(范围-),与一般人群的报道一致(派拉蒙研究:四个周期(-);JMEN审判:五个周期(范围1-55)][20.,21]。这些患者达到类似的或有时长存活率比一般人群接受含铂紧身上衣(20.,21]。在两个研究时期,相对dose-intensities绝大多数患者保持稳定,基础良好的耐受性与抗逆转录病毒治疗方案及其兼容性。同样在感应,每个帽周期后生命质量保持稳定的大部分研究病人,甚至改善超过25%的人在他们的第一个感应循环。
没有意外的毒性观察,反映没有或低水平的交互与鸡尾酒疗法(17,23]。只有一个肾毒性等级1 - 2被报道在泰诺福韦。两个治疗相关的死亡(3%)指出,低于6的研究13(46%)血液学的死亡在HAART CYP450[与细胞毒性化疗代谢相关的23]。这卡铂紧身上衣的血液学的毒性相对较高与其他研究相比,在一般人群27,29日),但类似于老年人的另一个研究[28]。艾滋病是唯一发现风险因素相关的血液学的毒性。感染者可能面临降低造血作用,尤其是那些历史上先进的艾滋病毒疾病,这可能会持续尽管鸡尾酒疗法(38),证明在某些癌症感染者的系统化管理等生长因子的粒细胞集落刺激因子(16,18,39,40]。
的CD4计数和病毒载量化疗期间保持稳定。没有经历过弓形虫病或卡式肺囊虫肺炎病例。预防推荐只有患者CD4细胞计数·μL < 200细胞−1,从而为少数人。我们研究反对系统预防独立感染者的CD4淋巴细胞计数的肺癌,在与法国专家小组的建议和欧洲艾滋病临床社会(eac)的建议40,41),但根据英国艾滋病协会和机构的指导方针16,18]。然而,有更多的感染者是必要的进一步的研究来证实这些发现。
审判受到偏见相关潜在感染者的人口的异质性;然而,限制人口的选项没有PS 2和没有症状性脑转移的患者可能影响招聘的第一次审判与NS-NSCLC专用的感染者。oncogenic-driven NSCLC患者并不排除和三位病人接受酪氨酸激酶抑制剂作为一线治疗在目前的时代。此外,Anti-programmed死亡(PD) 1和anti-PD配体(PDL) 1治疗方案(immuno-oncology)现在照顾non-oncogenic驱动先进的非小细胞肺癌的标准,但在审判的时候利息(2011 - 2015)没有数据存在关于immuno-oncology治疗策略,因此,程序性死亡配体1的知识(PD-L1)肿瘤不是强制性的。治疗的NSCLC改变了景观出现以来immuno-oncology和试验进展与肺癌感染者(NTC03354936,NCT03304093)。现实生活中的安全性和有效性的数据immuno-oncology化疗后感染者与肺癌和其他癌症已报告(43- - - - - -45]。
最近的指南建议患者高(PD-L1)表达式(肿瘤的比例分数(TPS)≥50%)患者和NS-NSCLC单药pembrolizumab和负(0%)或低积极(1%对49%)PD-L1 pembrolizumab / platin /培美曲塞组合,虽然感染者被排除所有这些研究[42]。我们的研究将是一个参考当评估的潜在影响的毒性platin双重结合immuno-oncology NS-NCLC作为一线治疗的感染者。
总之,本研究在感染者进行NS-NSCLC显示感应偶极卡铂/培美曲塞的有效性。尽管它相对血液学的毒性,耐受性良好,没有严重的肾毒性和治疗相关的意外死亡。这双重因此相关一线化疗与NS-NSCLC感染者,导致较长的生存,尤其是在那些进入培美曲塞的维护。这里存在一个关键的需要额外的数据响应和宽容在肺癌治疗感染者的发达在普通人群中,如免疫疗法(46]。
补充材料
补充材料
请注意:补充材料并不是由编辑部,编辑和上传已由作者提供。
补充表A1。抗逆转录病毒疗法在研究招生。erj - 02066 - 2019. - table_a1
补充表A2。首先毕业后治疗。erj - 02066 - 2019. - table_a2
补充表A3。无进展生存率的预后分析。erj - 02066 - 2019. - table_a3
补充表A4。整体的生存预后分析。erj - 02066 - 2019. - table_a4
补充图A1。无进展生存和总生存期(包含)根据脑转移在基线状态。erj - 02066 - 2019. - figure_a1
补充图A2。无进展生存和总生存期(包含)的患者进入培美曲塞的维护周期。erj - 02066 - 2019. - figure_a2
补充图A3。平均评分的变化全球生活质量。erj - 02066 - 2019. - figure_a3
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确认
我们感谢参与的病人和他们的家属,以及研究团队参与试验,临床研究助理,研究协调员和IFCT操作人员以及g·克莱莫克莱莫咨询(法国斯特拉斯堡)医学写作的支持。我们也感谢法国国家癌症研究所(印加)和法国联赛对抗癌症。之前表示:2016年ASCO年会,芝加哥,美国,2016年6月4日。
CHIVA试用调查人员:Armelle Lavole和雅克Cadranel(巴黎,友谊医院AP-HP榫),Laurent Greillier和法布里斯Barlesi(马赛,AP-HM),朱利安Mazieres和克利斯朵夫Hermant(图卢兹CHU),伊莎贝尔莫内(完成、气),Lize Kiakouama-Maleka (HCL里昂式Croix-Rousse),泽维尔Quantin(蒙彼利埃CHU),让-菲利普•斯帕诺和劳伦Taillade(巴黎,友谊医院AP-HP - salpetriere), Herve莉娜(雷恩,CHU),菲利普Fraisse(斯特拉斯堡,友谊医院维尔公民),亨利Janicot(法国克莱蒙费朗,楚),她Audigier-Valette(土伦,气),Gilles Pichancourt(阿维尼翁,CH),苏菲施耐德(巴约讷,CH),小薇吉妮Westeel(贝桑松CHU),伊曼纽尔Bergot(卡昂,CHU),帕特里夏·巴雷(Cahors, CH),莱昂内尔·莫罗(科尔,CH),奥利弗Molinier(勒芒,CHG)、多米尼克•赫尔曼(纳韦尔,CH),阿尔多·雷诺(CHG加索尔),海琳Doubre (Suresnes,友谊医院福煦),艾米莉Pluquet(图尔昆,CH)。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
作者的贡献:概念和设计:a . Lavole l . Greiller j . Mazieres莫内,l . Kiakouama-Maleka x Quantin,摩根大通(J.P.斯帕诺、h·莉娜·Fraisse h . Janicot c . Audigier-Valette a . Langlais f·莫兰,a梅金森和j . Cadranel;金融支持:f·莫林;行政支持:f·莫林;提供研究材料或病人:a . Lavole l . Greiller j . Mazieres莫内,l . Kiakouama-Maleka x Quantin,摩根大通(J.P.斯帕诺、h·莉娜·Fraisse h . Janicot c Audigier-Valette和j . Cadranel;收集和汇编的数据:a . Lavole a . Langlais f·莫兰,a梅金森和j . Cadranel;数据分析和解释:a . Lavole j . Mazieres a . Langlais f·莫兰,a梅金森和j . Cadranel;手稿写:所有作者;最终批准的手稿:所有作者;负责这项工作的所有方面:所有作者。
利益冲突:a . Lavole没有披露。
利益冲突:l . Greillier报告个人费用从阿斯利康,勃林格殷格翰的发言,罗氏,百时美施贵宝,默沙东,武田,Abbvie和诺华,在提交工作;默沙东公司和辉瑞旅行和住宿费用。
利益冲突:j . Mazieres没有披露。
利益冲突:即莫内没有披露。
利益冲突:l . Kiakouama-Maleka没有披露。
利益冲突:x Quantin没有披露。
利益冲突:摩根大通(J.P.斯帕诺报告个人费用从默沙东公司咨询,罗氏Biogaran,个人费用咨询委员会工作从莉莉,Mylan和诺华,个人费用从辉瑞和Leopharma顾问委员会的工作和讲座,讲座个人费用从皮埃尔·法布尔肿瘤学,阿斯利康和基列,赠款BMS和MSD Avenir外提交的工作。
利益冲突:h .丽娜没有披露。
利益冲突:p . Fraisse没有披露。
利益冲突:h . Janicot没有披露。
利益冲突:c . Audigier-Valette没有披露。
利益冲突:a . Langlais没有披露。
利益冲突:f·莫林没有披露。
利益冲突:a .梅金森没有披露。
利益冲突:j . Cadranel报告从阿斯利康赠款,诺华制药和辉瑞公司在提交工作。
支持声明:礼来公司(法国)提供培美曲塞和研究资助Intergroupe法语de Cancerologie Thoracique (IFCT) IFCT - 1001 CHIVA审判。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2019年10月22日。
- 接受2020年4月15日。
- 版权©2020人队