TBX4综合症:一种全身性疾病中最严重的肺动脉高血压所强调的形式
- 埃里克·d·奥斯汀、儿科部门分工肺,过敏,医学免疫学,dd - 2205医疗中心北,范德比尔特大学医学院的纳什维尔,TN, 37232 - 2578,美国。电子邮件:eric.austin在}{vumc.org
文摘
Thore和同事增加我们的理解TBX4-associated肺血管疾病作为一个前毛细管的肺动脉高压(PH)的形式,表明TBX4突变也可能导致并发多系统异常,或独立的PH值https://bit.ly/2yIqb9v
有时我们错过了“啊,哈”,或者,至少需要多个提醒注意。这可能是很多人的肺血管领域的有关罕见变异基因(突变)T-box转录因子4 (TBX4)和肺动脉高压(PH)。2004年,调查人员在荷兰出版的第一个描述人类与突变T-box转录因子4 (TBX4)基因。虽然一个有趣的手稿,但毫无疑问创造了没有涟漪在肺血管疾病领域,因为它描述一群人的小髌骨综合征(SPS)没有已知心肺异常,符合之前的动物模型研究[1,2]。当时,SPS被称为一种罕见的常染色体显性遗传状况的特点是骨骼发育异常,包括不规则发展髌骨和额外的异常包括四肢和骨盆。随后,2010年,遗传学家扩大我们的理解的主题与突变的表型TBX4(或者其他位点附近,包括TBX2),通过描述儿科病例与更广泛的症候群的条件特点是变量的表达异常,如骨骼发育不良(包括手和脚违规),发育迟缓,听力损失,先天性心脏病(如。动脉导管未闭、心房间隔缺损、主动脉瓣缺陷),PH值(没有特定的PH-related数据提供)3,4]。肺血管领域,包括当前的作者,没有注意。然后,在2013年,Kerstjens -Frederikseet al。(5PH值),从一个儿科专业中心在荷兰,描述变化TBX4和周围的位点在六20儿科肺动脉高血压(PAH)情况下与综合征的相关异常类似先前描述的TBX4突变体;总的来说,他们的数据表明TBX4突变导致儿科的PAH条件。然而,我们在许多领域保留的印象TBX4突变更突出儿童高度“综合征”的特性,因此利基儿童PH值的子群。
事后看来,这些重要的工作产品暗示TBX4PH值的发病机理奠定了随后的出现有效的研究结果阐明一个值得关注的患病率TBX4突变个体先前觉得有一个非常“PH-specific表型”家族(FPAH)或特发性肺动脉高压(IPAH)。肺血管领域的目光,发生了戏剧性的变化TBX4在过去的4年,从西班牙的杂合的报告TBX4突变的136成人(2.2%)诊断为IPAH [6]。此后不久,Z胡et al。(7公布我们的412人被诊断为FPAH或IPAH有害的杂合突变TBX4被发现后,与paediatric-onset (12/155;7.7%)和成人(1/257;0.4%)的病例。随后,TBX4是第二个最常见的(23/2572;0.89%)在PAH突变发现病例报告来自美国多环芳烃生物,与12/266 (4.5%)paediatric-onset和11/2345(0.47%)的成人病例。多环芳烃生物群体包括所有亚型的PAH (即。不限于FPAH和IPAH例)(8]。的23例TBX4PAH突变生物,两个(8.7%)有一个关联的结缔组织疾病(一个儿科和一个成人的情况),而三个(13.0%)有先天性心脏疾病有关的多环芳烃(两个儿科和一个成人)[8]。更深层次的表型信息关于骨骼或其他特性没有现成的多环芳烃生物的出版物。
这些研究和其他几个人表明,杂合的TBX4突变是罕见的但可检测患者我们通常认为PH值组1 (PAH),根据最近好分类系统(9- - - - - -11]。然而,并不是所有的主题与PH值和杂合的TBX4突变符合第1组分类。除了上述报道,越来越多的文献描述了深刻的缺陷肺与杂合的相关发展TBX4基因缺失突变(或大包围TBX4),包括婴儿期死亡由于腺泡的发育不良、先天性肺泡发育不良、肺发育不全(12- - - - - -15]。这并不奇怪,考虑到重要作用的发展,包括但不限于肺和骨骼系统,TBX4及相关分子通路成员(16]。一致认可,儿童严重持久的婴儿期前毛细管的PH值诊断与检测异常如先天性心脏病、骨骼畸形、发育障碍现在认出来填充我们的许多儿科PH值项目(17]。
在当前的问题188bet体育备用网址欧洲呼吸杂志T马et al。(18),从法国国家注册表,报告他们的经验照顾的20名患者来自17个家庭传播各种各样的杂合的突变TBX4。作者提供全面的表型和长期结果数据在这些酸碱前毛细管的形式的主题符合严重的多环芳烃。448年的家族渊源者与多环芳烃研究,paediatric-onset的6%,与成人的3%,TBX4突变。TBX4相关的多环芳烃在法国展示女性的优势和双峰年龄分布,与演讲通常在儿童时期或之后40岁(8]。大部分的受试者骨骼异常包括SPS外显率高,而先天性心脏病是比较普遍(15%的病例)。可检测肺违规的程度在这些患者否则诊断PAH是引人注目的,包括阻塞性或限制性肺功能异常,肺癌的扩散能力显著减少一氧化碳血红蛋白和纠正结构性变化在肺部。高度的支气管和/或气管憩室的大型航空公司,以及肺实质病变,符合担心TBX4信号的中断可能导致深远的或更微妙的发育肺部病变。
非血管肺部疾病的成人杂合的TBX4突变携带者所反映出的法国国家注册符合最近小成人PAH患者的报告(19),包括在这个问题欧洲呼吸杂志。Jansenet al。(20.荷兰)描述一个paediatric-onset和四个成人PAH患者TBX4突变,所有女性,以及三个男性TBX4没有PAH突变携带者。每一个主题都有骨骼异常以及气管或支气管憩室病,无论多环芳烃的地位。那些PAH,附加功能和成像进行违规行为被发现,类似TBX4突变携带者在法国国家注册。
综上所述,现在有充足的数据从儿科和成人病例证明TBX4相关的肺血管疾病与PAH haemodynamically前毛细管的PH值一致。然而,这个故事更复杂。我们建议这些学科与有害杂合的TBX4突变或TBX4包含删除“TBX4综合症”,而异构的特点是前毛细管的PH值在其最严重的形式。”的原因TBX4与深刻的围产期心肺疾病综合症”提出了对一些人来说,SPS独自在他人,或功能可能包括多环芳烃的组合仍不清楚。表示可能的变化与不确定的基因组,转录组,外遗传性,或其他形状肺发展的因素,以及对损伤的敏感性和环境的影响。与BMPR2相关和其他形式的多环芳烃,女性优势表明PAH发病机理与性有关的因素TBX4突变体,但需要进一步的工作。清楚的是,普遍的是什么TBX4综合征在PH诊所不是微不足道的;,甚至基因检测之前,仔细检查骨骼异常,气道憩室病、肺功能测试结果异常,或心房间隔的存在和其他先天性心脏缺陷,应当提高遗传的怀疑TBX4综合症。
T马et al。(18),和其他最近的研究,对我们理解贡献了重要的进步TBX4综合症。未来的研究需要探索的分子和其他特性TBX4信号,尤其是当它与肺血管和表型变化。鉴于其相对罕见,国际合作将是重要的评估建立足够数量的病人的支持TBX4更深度综合症。
最后,的位置TBX4综合征中的PH值诊断分类需要仔细考虑。对PH值专家这个问题也突显出一个更广泛的挑战:当我们了解更多关于表型多样性在PH值条件下,分配我们的病人分成离散的PH值分类组变得更加困难。PH值在TBX4发育肺部疾病综合症(好组3),或一种遗传的PH值最符合我集团(PAH),或都有?无论如何,的出现TBX4综合症是一种认可的原因可能发生酸碱进一步证明,很多作为一个组成部分,有时可遗传的,不同的条件。
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脚注
利益冲突:C.G.艾略特没有披露。
利益冲突:既有奥斯汀没有披露。
支持声明:资金是由国家卫生研究院提供R01 HL 134802(既有奥斯汀)。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2020年3月7日。
- 接受2020年3月16日。
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