SARS-CoV-2引起的COVID-19肺炎患者死亡率的预测因素:一项前瞻性队列研究
- Rong-Hui杜1,3.,
- 李蓉梁2,3.,
- cheng qing杨1,3.,
- 文王2,3.,
- Tan-Ze曹1,
- 李明1,
- Guang-Yun郭1,
- 胡安·杜1,
- chun lan郑1,
- 朱七1,
- 明胡1,
- Xu-Yan李2,
- 彭教授1,4而且
- Huan-Zhong史2,4
- 100020北京市朝阳区工体南路8号,首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸内科,石焕忠电子邮件:shihuanzhong在}{sina.com
摘要
本研究的目的是确定与新型冠状病毒SARS-CoV-2引起的COVID-19肺炎患者死亡相关的因素。
所有临床和实验室参数均前瞻性收集自2019年12月25日至2020年2月7日期间在中国湖北省武汉市武汉市肺科医院住院的COVID-19肺炎患者队列。采用单因素和多因素logistic回归研究各变量与COVID-19肺炎患者死亡风险的关系。
本前瞻性研究共纳入179例COVID-19肺炎患者(97例男性,82例女性),其中21例死亡。单因素和多因素logistic回归分析显示年龄≥65岁(OR 3.765, 95% CI 1.201-11.803;p=0.023),同时存在心脑血管疾病(or 2.464, 95% CI 1.279-4.747;CD3 p = 0.007)+CD8+t细胞≤75个·μL−1(or 3.982, 95% ci 1.761-9.004;p<0.001),心肌肌钙蛋白I≥0.05 ng·mL−1(或4.077,95% ci 1.778-9.349;p<0.001)与COVID-19肺炎死亡风险增加有关。在一项性别、年龄和共病疾病匹配病例对照研究中,CD3+CD8+t细胞≤75个·μL−1心肌肌钙蛋白I≥0.05 ng·mL−1仍然是COVID-19肺炎高死亡率的预测因素。
我们确定了四个危险因素:年龄≥65岁,既存的心脑血管疾病,CD3+CD8+t细胞≤75个·μL−1心肌肌钙蛋白I≥0.05 ng·mL−1.特别是后两个因子是COVID-19肺炎患者死亡的预测因子。
摘要
这些资料显示年龄≥65岁,既有的心脑血管疾病,CD3+CD8+t细胞≤75个·μL−1心肌肌钙蛋白I≥0.05 ng·mL−1是否有4个危险因素预测COVID-19肺炎患者的高死亡率https://bit.ly/2Rh6Nqv
简介
2019年12月,中国湖北省武汉市出现了一种新型冠状病毒(SARS-CoV-2)引起的新型传染病,名为COVID-19肺炎,目前正在跨国传播[1- - - - - -3.].截至2020年2月12日,来自中国29个省份的189支医疗队(由21 569名医生和护士组成)已被派往湖北省应对COVID-19肺炎[4].当前的COVID-19肺炎大流行目前尚未得到控制,在中国和全球传播的风险很高。截至2020年3月22日,至少169个国家共报告了307 297例确诊病例[5].不幸的是,由于形势正在迅速演变,COVID-19肺炎疫情的影响和最终范围尚不清楚[6,7].事实上,对当前COVID-19疫情的恐惧在经济和社会后果中发挥了重要作用。
在武汉金银潭医院首次发表的41例COVID-19肺炎患者队列中,6例(14.6%)患者在短时间内恶化,死于多器官功能衰竭[8];当队列规模扩大到99例时,11例(11.1%)患者死亡[9].在武汉的另一组COVID-19肺炎住院患者队列中,总死亡率为4.3%(138人中有6人)[10].这三项先前研究的结果表明,年龄较大和潜在合并症与COVID-19肺炎患者的疾病严重程度或死亡有关[8- - - - - -10].2019年12月25日至2020年2月7日,共有179名成年COVID-19肺炎患者在武汉肺科医院住院,这是一家隔离和治疗传染病患者的专门医院。截至2020年3月24日,已有158例患者出院,其余21例死亡。在本研究中,我们试图确定与COVID-19肺炎患者死亡率相关的临床和实验室参数。
方法
病人
本研究按照武汉市肺科医院机构审查委员会批准的指南(wufeilunli-2020-02)进行。由于我们根据中华人民共和国国家卫生健康委员会发布的新发传染病公共卫生暴发调查政策,前瞻性地收集和分析了每位患者的所有数据,因此不需要获得每位患者的书面知情同意。
2019年12月25日至2020年2月7日,武汉肺科医院收治了179名确诊和疑似COVID-19肺炎的连续单中心病例队列;这些患者均纳入本研究。COVID-19肺炎的可能和确诊诊断是根据世界卫生组织临时指南确立的病例定义[11].
数据收集与分析
所有患者的信息,包括人口统计学数据、临床特征、实验室参数和结局,都是在入院时前瞻性收集的。两名研究人员独立审阅数据收集表格,对收集的数据进行复核。
描述性统计包括分类变量的频率分析(百分比)和均数±sd或者连续变量的中位数和四分位范围。对连续变量采用t检验或Mann-Whitney u检验(视情况而定),对分类变量采用卡方检验或Fisher精确检验进行比较。进行单因素和多因素logistic回归,探讨临床特征和实验室参数与死亡风险的关系。采用逆向条件法选择进入评分系统的成像变量。统计学显著性水平设置为0.05(双侧)。所有分析均使用MedCalc (MedCalc Software Ltd, Ostend,比利时)和SPSS 23.0版统计软件(IBM, Armonk, NY, USA)进行。
结果
临床数据
本报告描述了2019年12月25日至2020年2月7日在武汉肺科医院住院的179例COVID-19肺炎患者,其中136例(76%)确诊为COVID-19肺炎,且SARS-CoV-2检测结果呈阳性;其余43例(24%)为临床诊断。均值±sd发病至住院时间为9.7±4.3天。均值±sd年龄57.6±13.7岁(18 ~ 87岁),男性97例(54.2%)(表1).179例患者中,21例(11.7%)在短时间内病情加重,死于多器官衰竭,尤其是呼吸衰竭和心力衰竭,平均±sd从入院到死亡的时间为13.7±8.3天(范围3-33天)(补充表S1).
如表1死亡组患者年龄明显大于存活组(70.2±7.7岁)与56.0±13.5年;p < 0.001)。我们注意到死亡组中有更多的患者有高血压(61.9%)与28.5%;P =0.005)和心脑血管疾病(57.1%)与10.8%;两组糖尿病、慢性消化系统疾病、肺结核、慢性肝肾功能不全、周围血管疾病或恶性肿瘤的发生率差异无统计学意义(均P >0.05)。
与之前的研究结果非常相似[8- - - - - -10,12],我们注意到入院时最常见的五个症状为发热(占98.9%)、干咳(81.6%)、呼吸困难(49.7%)、乏力(39.7%)和咳痰(30.7%)(表1).除呼吸困难、疲劳、咳痰和头痛外,死亡组比幸存组更常出现(85.7%)与44.9% (p<0.001), 61.9%与36.7% (p=0.033), 57.1%与27.2% (p=0.010)和23.8%与7.6% (p=0.033),其他症状两组比较相似。死亡组患者的呼吸频率高于存活组(p=0.016);在心率上没有差别。
实验室结果
可能是由于继发性细菌感染的存在,正如c反应蛋白和降钙素原浓度较高所表明的那样,死者比幸存者有更多的白细胞和中性粒细胞(表2).事实上,在21例死亡患者中,有10例在疾病晚期被记录为肺部继发性细菌感染,病因谱包括肺炎克雷伯菌,葡萄球菌,鲍曼不动杆菌而且大肠杆菌.不出所料,与幸存者相比,死者的淋巴细胞减少。一个显著的发现是CD3的绝对数量+CD8+t细胞,但不是CD3+CD4+与幸存者相比,死者体内的t细胞明显减少。
与存活组患者相比,死亡组患者发生了更频繁和更严重的心脏损伤,因为所有反映心脏功能的实验室参数,包括心脏肌钙蛋白I、肌红蛋白和脑钠尿肽,在死亡组均显著升高(表2而且3.).死者更容易出现肝肾功能不全和呼吸衰竭,表现为天冬氨酸转氨酶或肌酐升高和动脉氧张力降低(PaO2的比值PaO2吸入氧分数(FIO2).
死亡率的预测因素
所有人口统计学数据,临床表现数据和实验室结果均在表1而且2,我们最初使用单变量分析评估了非幸存者和幸存者之间显示有统计学显著差异(p<0.05)的每个变量。我们的分析显示年龄≥65岁、高血压、心脑血管疾病、呼吸困难、疲劳、产痰、头痛、白细胞计数>10×109细胞L−1,中性粒细胞计数>6.3×109细胞L−1, CD3+CD8+t细胞≤75个·μL−1,心肌肌钙蛋白I≥0.05 ng·mL−1,肌红蛋白>100 ng·L−1,肌酐≥133 μmol·L−1d -二聚体≥0.5 mg·L−1而且PaO2<60 mmHg与COVID-19肺炎患者死亡相关(表3).在所有研究的变量中,PaO2≥80 mmHg是唯一与患者生存相关的因素(OR 0.233, 95% CI 0.065-0.840;p = 0.026)。采用多变量logistic回归模型对上述16个变量进行进一步处理,选择年龄≥65岁、心脑血管疾病、CD3 4个变量作为死亡率的预测变量+CD8+t细胞≤75个·μL−1心肌肌钙蛋白I≥0.05 ng·mL−1(表4).
为了进一步了解影响年龄和基础疾病相似的COVID-19肺炎患者生存的因素,我们从幸存者中选择42例性别、年龄和基础疾病匹配的患者,以2:1的比例进行病例对照研究。如补充表S2,在死者和匹配的病例对照幸存者之间,没有任何人口统计学和临床表现参数的差异。考虑到许多幸存者是年轻人,两名年龄相同或±1岁的幸存者与每名死者相匹配。与幸存者相比,死者降钙素原、心肌肌钙蛋白I、肌红蛋白和肌酐浓度显著升高,CD3数量显著减少+CD8+t细胞(补充表S3).在排除年龄和基础疾病对死亡率的影响后,单因素分析表明CD3+CD8+t细胞≤75个·μL−1心肌肌钙蛋白I≥0.05 ng·mL−1是唯一两个可以预测COVID-19肺炎患者死亡率的变量(表5).
讨论
正在进行的SARS-CoV-2流行病是过去18年来第三次人畜共患冠状病毒跨物种感染人类。[13].2002年11月,中国广东省首次发现由SARS冠状病毒引起的严重急性呼吸系统综合症(SARS),次年中国SARS病例数量大幅增加,并随后蔓延至全球[14],在26个国家感染了8098人,其中774人死亡[15].2012年9月至2017年1月20日,由中东呼吸综合征冠状病毒引起的中东呼吸综合征(中东呼吸综合征)爆发,在27个国家发生1879例实验室确诊病例,造成至少659例相关死亡[16].截至2020年3月24日零时,中国新冠肺炎确诊病例和死亡病例分别为81 218例和3281例,总死亡率为4% [17].
武汉市有两家大型专科医院,武汉肺科医院和武汉金银潭医院,为传染病患者提供医疗服务。自新冠肺炎疫情爆发以来,两家医院的患者均为新冠肺炎病例。一般情况下,只有综合医院的重症患者才会转到专科医院进行隔离治疗。这就是为什么特殊医院COVID-19肺炎的总死亡率(武汉金银潭医院队列为11.1% [9]和当前队列中的11.7% (95% CI 7.0-16.5%)似乎高于综合医院队列中的4.3% [10].不幸的是,目前没有抗sars - cov -2药物可用于治疗COVID-19肺炎患者。虽然没有常规建议使用抗生素、抗真菌药物、皮质类固醇或免疫球蛋白治疗COVID-19肺炎,但本研究中所有危重患者都使用了两种或两种以上药物的联合治疗。
有文献记载,虽然SARS与中东呼吸综合征在临床特征上有一些相似之处,但中东呼吸综合征发展为呼吸衰竭的速度要比SARS快得多,死亡率也远高于SARS,年龄较大和潜在疾病可能与中东呼吸综合征的死亡率有关[18].在本研究中,死亡组患者的年龄远大于存活组,单因素和多因素logistic回归分析显示年龄≥65岁是COVID-19肺炎死亡的一个强有力的预测因素。事实上,在179名COVID-19肺炎患者的整个队列中,没有一位年龄小于50岁的患者死亡,而17名(81%)死亡患者年龄大于65岁。正如预期的那样,我们的分析还显示,潜在的心脑血管疾病导致了COVID-19肺炎的高死亡率。
研究表明,灭活的SARS- cov在恢复期SARS患者的外周血单个核细胞中引起抗原特异性的召回细胞毒性t淋巴细胞反应,但在重症SARS患者或死于SARS的患者中没有,这表明后者显然不能产生足够的保护性免疫来消除SARS- cov;他们对这种病原体的免疫反应实际上可能加重了他们的病情[19].就中东呼吸综合征而言,几种炎症介质,包括诱导蛋白-10、单核细胞趋化蛋白-1和白细胞介素-6,与死亡率密切相关[20.].鉴于COVID-19肺炎是一种新发传染病,新冠病毒导致人类严重疾病和致命结果的机制尚不清楚。最近的是CD8+据报道,COVID-19肺炎患者外周血中的t细胞显著减少[21].白细胞介素-2、白细胞介素-7、白细胞介素-10、巨噬细胞集落刺激因子、诱导蛋白-10、单核细胞趋化蛋白-1、巨噬细胞炎症蛋白-1α、肿瘤坏死因子-α等多种细胞因子和趋化因子在重症肺炎患者中的浓度高于轻症患者,提示新型冠状病毒感染可破坏人体免疫系统,导致系统性炎症反应[[j]8].我们研究中的一个重要发现是CD3+CD8+t细胞,但不是CD3+CD4+t细胞,在死亡患者的循环中大大减少,与总幸存者或性别、年龄和共病疾病匹配的对照组相比。更重要的是CD3+CD8+t细胞≤75个·μL−1是COVID-19肺炎患者死亡率的可靠预测指标。这些数据表明,进行性免疫相关损伤和适应性免疫反应不足可能是SARS-CoV-2导致严重疾病和致命结果的机制。
2020年3月24日,全国确诊病例4287例,其中重症病例1399例(32.6%)[17].如前所述,COVID-19肺炎的确诊病死率为4% [17],而死者多为有基础疾病的长者[8- - - - - -10].在全国1716名年龄始终<65岁的中国医务人员中,有6名(0.3%)死亡[22].这些数据表明,大多数COVID-19肺炎患者,特别是年轻人,将从疾病中康复。我们目前的数据表明,死亡组患者易发生多器官衰竭,尤其是心力衰竭和呼吸衰竭。反映心脏损伤以预测COVID-19肺炎死亡率的最佳实验室参数之一是心脏肌钙蛋白I,该参数在性别、年龄和基础疾病匹配对照分析中仍然有效。我们的研究结果表明,在COVID-19肺炎危重患者的护理中,应强调保护重要器官的策略,以提高他们的生存率。值得注意的是,COVID-19患者心肌肌钙蛋白I升高表明心肌损伤可能继发于严重低氧血症。对于心肌肌钙蛋白I阳性的患者,我们可以选择适当的呼吸支持策略,改善氧合,等待心肌损伤的恢复。
总之,我们确定了COVID-19肺炎患者整体人群中高死亡率的四个预测因素:年龄≥65岁,既往存在并发心脑血管疾病,CD3+CD8+t细胞≤75个·μL−1心肌肌钙蛋白I≥0.05 ng·mL−1.在性别、年龄和共病疾病匹配病例对照研究中,我们进一步发现CD3+CD8+t细胞≤75个·μL−1心肌肌钙蛋白I≥0.05 ng·mL−1仍然是年龄和基础疾病相似的COVID-19肺炎患者高死亡率的预测因素。
补充材料
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脚注
这篇文章根据作者在2020年9月出版的《经济学人》上发表的更正进行了修订欧洲呼吸杂志.
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
作者贡献:石焕忠和彭鹏提出了该研究的想法,设计并监督了该研究,完全访问了所有数据,并对数据的完整性负责。杜荣辉、杨成庆、曹丹泽、李明、郭广云、杜娟、郑春兰、朱琪、胡明、李旭燕负责患者的诊断和治疗,并收集临床和实验室资料。梁立荣和王文分析数据并进行统计分析。所有作者审阅并批准了最终版本。
利益冲突:杜荣辉没有什么可透露的。
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支持声明:本工作得到北京市医院管理局使命计划(中国)(SML20150301)和北京朝阳医院1351人才计划(中国)(WXZXZ-2017-01)的支持。本文的资助信息已存入交叉参考基金注册.
- 收到了2020年3月2日。
- 接受2020年3月30日。
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