Mepolizumab有效性和super-responders严重哮喘的识别
- 艾琳·s·哈维1,2,
- 大卫·兰顿3,4,
- 康斯坦斯Katelaris5,6,
- 肖恩·史蒂文斯1,
- 克劳德·s·法拉7,
- 安德鲁·吉尔曼8,
- 约翰·哈林顿2,
- 马克凿8,
- Vicky科里提科斯9,
- Naghmeh Radhakrishna10,
- 菲利普Bardin11,
- 马修·彼得斯7,
- 保罗·雷诺兹12,
- 约翰·w·阿帕姆13,14,
- 梅丽莎Baraket15,16,
- 西蒙玩滚球的人17,
- 杰弗里·鲍登18,
- 吉米简19,20.,
- 李平涌21,
- 克里斯托弗Grainge2,
- 克里斯汀•詹金斯7,22,
- 格雷戈里·p·Katsoulotos23,24,25,
- 快乐李26,
- 凡妮莎·m·麦克唐纳1,2,
- 海伦k Reddel9,
- 珍妮特轮辋25,27,
- 彼得A.B.华克1,2和
- 彼得·g·吉布森1,2⇑
- 1卓越中心严重哮喘和优先级研究中心健康的肺,学院健康、纽卡斯尔大学、纽卡斯尔、澳大利亚
- 2呼吸和睡眠医学部门的约翰·亨特医院,澳大利亚的纽卡斯尔
- 3医学院、护理和健康科学,克莱顿,澳大利亚莫纳什大学
- 4胸医学部门,Frankston医院,Frankston,澳大利亚
- 5西悉尼大学医学院的胡,澳大利亚
- 6免疫学和过敏单位,日前医院,日前,澳大利亚
- 7部门的胸医药、协和医院、协和、澳大利亚
- 8过敏、哮喘和临床免疫学、健康、澳大利亚墨尔本阿尔弗雷德
- 9呼吸和睡眠医学部门,皇家王子阿尔弗雷德医院,Camperdown,澳大利亚
- 10呼吸系统部门,圣文森特医院,澳大利亚墨尔本
- 11肺癌和睡眠医学、莫纳什大学和医学中心的克莱顿,澳大利亚
- 12肺癌研究、汉森研究所和胸医学部门,澳大利亚阿德莱德皇家阿德莱德医院
- 13亚历山德拉公主医院呼吸医学部门,Woolloongabba,澳大利亚
- 14澳大利亚昆士兰大学的Diamantina研究所Woolloongabba
- 15南西悉尼临床学院,新南威尔士大学,澳大利亚悉尼
- 16因应用医学研究所,悉尼,澳大利亚
- 17呼吸医学部门、板牙布里斯班医院、南布里斯班,澳大利亚
- 18呼吸和睡眠服务,弗林德斯医疗中心和弗林德斯大学,贝德福德公园,澳大利亚
- 19部门的睡眠和呼吸医学,韦斯特米德医院,威斯特,澳大利亚
- 20.悉尼大学的医学院,悉尼,澳大利亚
- 21呼吸医学部门,菲奥娜斯坦利医院,默多克,澳大利亚
- 22协和临床学校悉尼大学、协和、澳大利亚
- 23Kogarah圣乔治专家中心,澳大利亚
- 24圣乔治和萨瑟兰临床学校,新南威尔士大学,澳大利亚悉尼
- 25Woolcock医学研究所的,澳大利亚的土地
- 26奥斯汀健康和莫纳什大学,澳大利亚墨尔本
- 27圣文森特的诊所,Darlinghurst,澳大利亚
- 彼得·g·吉布森,猎人医学研究所,很多1笑翠鸟电路、新蓝白屯山庄新南威尔士州2305年,澳大利亚。电子邮件:peter.gibson在{}health.nsw.gov.au
文摘
严重的哮喘是一种高负担疾病。真实数据在mepolizumab严重嗜酸性哮喘患者需要评估来自随机对照试验的数据是否适用于更广泛的人群。
澳大利亚Mepolizumab注册(AMR)成立,目的是评估使用,有效性和安全性的Mepolizumab严重嗜酸性哮喘在澳大利亚。
患者(n = 309)严重嗜酸性哮喘(平均年龄60岁,58%女性)开始mepolizumab。他们可怜的症状控制(中位哮喘控制问卷(ACQ) 5分3.4),频繁发作(中间三个课程口服皮质类固醇(OCS)过去12个月),和47%需要每日口服避孕药。基线中值是590细胞·µL外周血嗜酸性粒细胞水平−1。并存病很常见:过敏性鼻炎63%,gastro-oesophageal返流疾病52%,肥胖46%,鼻息肉34%。
Mepolizumab治疗减少发作需要口服避孕药与前一年相比(年增长率比0.34 (95% CI 0.29 - -0.41);p < 0.001)和住院治疗上(率比0.46 (95% CI 0.33 - -0.63);p < 0.001)。治疗改善症状控制(中位数ACQ-5减少2.0在6个月),生活质量和肺功能。血嗜酸性粒细胞水平较高(p = 0.003),后来岁哮喘发作(p = 0.028)预测更好的mepolizumab ACQ-5反应,同时被男性(p = 0.031)或体重指数≥30 (p = 0.043)预测反应较轻。Super-responders(上层ACQ-5反应者的25%,n = 61, 24%)有较高的T2疾病负担在基线和更少的并发症。
Mepolizumab治疗有效地减少了重大和长期面临的疾病负担严重嗜酸性哮喘患者在实际设置。
文摘
在临床实践中,mepolizumab减少的负担严重嗜曙红细胞减少哮喘严重发作,改善哮喘控制、生活质量和肺功能。Super-responders T2表型和一些并发症。http://bit.ly/2UIio4x
介绍
严重哮喘是一种高负担疾病(1- - - - - -5),口服皮质类固醇(OCS)经常是必需的。新的治疗方法需要从症状减轻的负担,加重和口服毒性。Mepolizumab,人性化IgG1 /κanti-interleukin 5 (IL)单克隆抗体,目标严重哮喘的嗜酸性亚型,是高度有效的临床试验(6- - - - - -11]。
然而,单克隆抗体治疗的资格登记试验在严重的哮喘是高度限制,这样90%的严重哮喘患者在现实生活环境中的可能无法获得一个功效试验(12]。这限制了generalisability随机对照试验(RCT)数据的严重的哮喘,并提出问题的真实有效性单克隆抗体治疗严重的哮喘。
实际观测数据从临床注册表可以用来回答这些问题(13,14]。然而,现实世界的数据mepolizumab是有限的(15- - - - - -21]。澳大利亚Mepolizumab注册成立(AMR)解决这一知识差距。Mepolizumab列为可补偿药物在澳大利亚药品福利计划(PBS) 2017年1月。临床特征和血液嗜酸性粒细胞水平被用来为补贴mepolizumab选择病人,反应和临床指南的延续治疗(表1)。
我们提出mepolizumab会导致积极的临床结果在现实的人口严重嗜酸性哮喘。AMR的目的是描述严重嗜酸性哮喘在澳大利亚,mepolizumab的有效性,在这个人口和与毒品有关的不良影响。
方法
研究设计
抗菌素耐药性是一个研究者发起的国家,进行的多中心观察上市后监测患者的注册表mepolizumab严重失控嗜酸性哮喘和注册中心的澳大拉西亚的严重哮喘网络(峨山)[5]。中心(n = 20)包括医院严重哮喘,呼吸,免疫学和过敏诊所和私人呼吸实践,登记患者2017年1月至2019年4月。所有网站收到有关人类研究伦理委员会的批准(补充材料)和病人给报名前书面知情同意。AMR在澳大利亚新西兰注册临床试验注册中心(ACTRN12618001497291)。
患者评估资格(表1)开始之前mepolizumab和患者开始治疗随访前瞻性。毕业典礼之前收集基线数据和病人收到mepolizumab通过他们的诊所或家庭服务。后续评估post-commencement发生在3个月,6个月和12个月。资格继续PBS-subsidised治疗的患者是基于减少ACQ-5得分≥0.5从基线或减少维护ACQ-5(≥25%的口服剂量没有恶化表1)。
病人
患者≥12年(n = 339)严重哮喘为嗜酸性和309名患者开始PBS-subsidised mepolizumab。病人的人口统计、病史、哮喘诊断和历史,恶化史,服用药物和医疗资源利用率都被记录下来。病人完成了five-item哮喘控制问卷(ACQ) 522),哮喘控制测试(ACT) (23]和标准化哮喘生活质量问卷(AQLQ (S)) (24]。肺量测定法(在月前开始mepolizumab),一部分呼出一氧化氮(F伊诺)、过敏性状态(皮肤针刺试验(SPT) / radioallergosorbent测试/ ImmunoCAP化验或前omalizumab治疗),全血细胞计数(包括血液嗜酸性粒细胞水平)和总血清免疫球蛋白E浓度(Ig)(前12个月内)记录。结果数据收集在3个月、6个月和12个月post-commencement mepolizumab,包括严重发作的频率,改变ACQ-5,健康相关生活质量(HRQoL) ((AQLQ (S)),药物使用,肺功能和血液嗜酸性粒细胞水平。患者持续PBS-subsidised治疗6个月后确定为反应,进一步划分为“super-responders”(前25%的ACQ-5反应从基线或控制哮喘症状(ACQ-5 < 1.0))25]。
数据库管理和质量控制
数据收集和管理使用搬运工电子数据采集工具在猎人医学研究所主办,澳大利亚纽卡斯尔(26]。AMR搬运工模板改编自峨山严重哮喘基于网络数据库的数据收集平台(5澳大利亚墨尔本)和阿尔弗雷德困难哮喘服务(27]。
统计分析
统计分析使用Stata14.2(美国StataCorp,大学城,TX);结果报告为±sd正态分布数据和非正态分布数据的中位数(四分位范围)。比较进行使用卡方或确切概率法对分类数据和学生的t- - - - - -测试或Wilcoxon rank-sum测试连续数据。研究急性加重期的年增长率进行了分析使用一个负二项广义估计方程在病人合并重复的措施,生产平均值估计。指定的类内相关结构的交换和对数时间作为一个偏移量变量。,速度比之前比较急性加重和post-commencement mepolizumab处理计算,每年估计率以及相关的95%置信区间。基线预测ACQ-5响应使用多元线性回归进行评估。变量的多变量模型选择如果假定值< 0.2线性模型(补充材料)。结果被认为是重要的时p < 0.05。
结果
病人(n = 339)参加AMR和n = 309确认合格的患者开始PBS-subsidised mepolizumab (图1)。治疗后6个月,有260名(86%)的302个mepolizumab急救员(根据PBS-continuation标准,表1),排除病人等待评估(n = 7)。急救员,197年(93%)的211个仍反应者在12个月评估,排除病人等待评估(n = 49)。
基线特征
患者的平均年龄60岁和58%是女性(表2)。患者症状控制差,中值(差)ACQ-5得分为3.4(3.0 - -4.2),和28%住院了前一年的哮喘恶化。并发症(是很常见的补充表S1)。在基线,47%的患者服用处方维护OCS的值(差)每天10 mg·天(5 - 12.5)−1强的松等价的。患者使用中值(差)4(3 - 5)呼吸道的严重哮喘治疗药物。除了吸入激素(ICS)和长效β-agonist腊八,长效毒蕈碱的拮抗剂(喇嘛)使用了53%,montelukast 12%,茶碱6%,抗真菌唑类3%,甲氨蝶呤和4%的低剂量的大环内酯类9%。与omalizumab之前16%的患者接受了治疗,3%收到之前anti-IL5单克隆抗体疗法,和4%与支气管热成型术治疗。
应对mepolizumab
患者接受mepolizumab治疗352(223 - 377)天。重要的生物和临床反应和持续mepolizumab被报道在12个月期间(图2)。血嗜酸性粒细胞水平减少值(差)590(400 - 830)细胞·µL−1在基线·µL 100(40 - 100)细胞−1在3个月的评估(p < 0.001),和12个月的评估(保持在这个水平图2一个)。
病人有显著改善症状控制(减少ACQ-5) (ACQ-5值(差)3.4(3.0 - -4.2)在基线与1.6(0.8 - -2.6)在3个月评估,p < 0.001)。ACQ-5维持在后续的改善评估(图2 b)。患者报告的重大改进和增加HRQoL (图2 c)和肺功能改善(图2 d)。
有显著减少严重哮喘急性加重的年化利率相比,前12个月的治疗图3)(n = 306)。恶化的速度(人年数)要求OCS降低了66% (95% CI 59 - 71), p < 0.001,需要住院治疗降低了54% (95% CI 37 - 67), p < 0.001,急诊室探视了56% (95% CI 25 - 74), p = 0.003。减少的速度恶化加重导致计划外医生,是最大的减少83% (95% CI 72 - 89), p < 0.001。
mepolizumab毕业典礼后,病人需要维护OCS的比例从47%减少在6个月评估基线的30% (p < 0.001),与中值(差)的每日剂量减少10 (5.0 - -12.5),7.5 (5.0 - -10.0)mg·−1强的松等效(p = 0.001)的病人需要口服避孕药。
mepolizumab安全
Mepolizumab管理数据2374 Mepolizumab管理事件(表4)。药品不良反应报告病人的18.8%。结果报告的反应是头痛(9.9%的患者)。没有过敏反应事件的报道。Mepolizumab治疗停止了六名病人因药物不良反应。
25记录严重不良反应(节约)(补充表S2),两例死亡(死亡原因记录:急性心肌梗塞和缺血性心脏病)。没有节约mepolizumab曾经怀疑因果关系。治疗后临时调整或中断四个节约和永久停止后(转移性脑损伤)。
应对mepolizumab通过基线血液嗜酸性粒细胞水平
基线患者血嗜酸性粒细胞水平·µL > 600细胞−1(Eo-high病人,42%),报道更大改善ACQ-5分数相对于基准的3个月评估相比,患者血液中嗜酸性粒细胞·µL≤600细胞−1(Eo-low)(意味着±sdACQ-5改善−2.0±1.3与−1.6±1.2;p = 0.013)。响应的大小仍明显大于Eo-high (p = 0.003)患者6个月,12个月(p = 0.047) (补充表S3)。
Eo-high病人有显著更大改善AQLQ (S)得分不到(意味着±sdAQLQ (S)提高1.4±1.2与1.0±1.1;(p = 0.019)和6个月意味着±sdAQLQ (S) 1.6±1.3与1.1±1.1;p = 0.026)。Eo-high患者的肺功能有更大的进步在12个月内post-mepolizumab毕业典礼(中位数(差)在1 s (FEV用力呼气量18.0)%预计改善(−0.9 - -16.3)与3.2 (1.7−-8.8)%;p = 0.032)相比,患者血液中嗜酸性粒细胞·µL≤600细胞−1。
Mepolizumab响应预测
晚发型哮喘患者(发病≥40岁,n = 86, 31%)主要是男性吸烟暴露。他们有一个值(差)哮喘持续时间12.3(4.9 - -18.8)年为37.9(24.3 - -51.9)年相比,p < 0.001,早发性哮喘(< 40年)。临床反应mepolizumab相似的早期和晚期发病的年龄类别(补充表S4和S5),并在non-atopic和过敏性哮喘患者嗜酸性(补充表S4和S6)。
在多元回归分析模型中,男性(p = 0.031)和身体质量指数(BMI)≥30公斤·m−2(p = 0.043)预测减少ACQ-5响应,而基线血液嗜酸性粒细胞水平较高(p = 0.003),后来岁哮喘发作(p = 0.028) ACQ-5响应预测更大的改善。年龄没有显著预测ACQ-5响应在多变量模型中。
病人标识为反应有类似的基线ACQ-5分数,血液嗜酸性粒细胞水平较高,不太可能使用维护OCS,对比治疗失败(补充表S7和S8)。
Mepolizumab super-responders
Mepolizumab治疗导致了中值(差)减少ACQ-5−2.0分(1.4−−3.0)在反应者,有79名(31%)患者达到控制症状(ACQ-5 < 1.0)。临床医生承认一些患者异常良好的反应,称为“super-responders”。Super-responders被定义为那些在前25%的ACQ反应(61 252 PBS-defined反应者),或者那些实现控制哮喘的治疗后6个月(79 252)(补充表S8)。的ACQ super-responders有中值(差)ACQ-5得分减少−3.4(3.2−−4.0)单位,而−1.0(0.6−−1.2)在底部反应者的25% (图4一)。达到控制哮喘的患者平均ACQ-5减少−3.0(2.4−−3.6),相比之下,−1.4(1.0−−2.0)那些症状仍持续不受控制的(ACQ-5 > 1.5)。
ACQ super-responders主要是女性(67%与43%;p = 0.005),基线BMI较低(平均27.8 (23.8 - -31.8)与31.0(26.4 - -35.7)公斤·m−2;p = 0.006),往往不会吸烟(70%与56%;p = 0.094)和哮喘持续时间较短(平均23.6 (10.7 - -37.9)与34.1(17.9 - -43.6)年;p = 0.037)。他们有更高的基线血嗜酸性粒细胞(中位数700 (430 - 1010)与535年(400 - 805)细胞·µL−1;p = 0.043)F伊诺(41 (21 - 63)与23日(15-41)含量;p = 0.026) (图4 b)和更高的基线ACQ-5(平均4.2 (3.6 - -4.8)与3.0 (2.6 - -3.6);p < 0.001)。他们不太可能采取维护商务在基线(36%与56%;p = 0.025)。ACQ super-responders更有可能有一个鼻息肉的诊断(48%)与30%;p = 0.035),同时gastro-oesophageal反流病(GORD) (35%)与52%;p = 0.046),阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA) (16%与36%;p = 0.010),精神障碍(21%)与46%;p = 0.003)和心血管疾病(CVD) (12%)与34%;p = 0.004)是不太常见的(图4 c)。
患者达到控制症状的治疗后6个月(ACQ-5 < 1.0, n = 79)相比有ACQ-5 > 1.5(不受控制,n = 111)。患者达到控制更容易被从未吸烟者(78%与55%;p = 0.002)和较低的基线BMI(平均27.5 (23.8 - -30.5)与31.8(27.1 - -36.6)公斤·m2;p < 0.001)。他们有更少的症状在基线;(ACQ-5得分中值3.4 (2.8 - -4.0)与3.6 (3.2 - -4.4);p < 0.001),需要更少的口服避孕药治疗发作前一年(3 (2 - 5)与4(2 - 7日);p = 0.046)。他们有更高的F伊诺水平(平均50.8 (29.0 - -94.0)与23.0 (13.0 - -40.5);p < 0.001),以减少呼吸系统药物在基线(中位数为3 (3 - 5)与4 (3 - 5);p = 0.002)。哮喘诱因不同,运动和回流指出大大减少患者常见的控制来实现。在这些患者并存病普遍较低;GORD (32%与63%,p < 0.001),阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(9%与30%,p < 0.001),声带功能障碍(3%)与13%,p = 0.015),精神障碍(17%)与41%,p < 0.001),心血管疾病(12%)与31%,p = 0.002)、糖尿病(7%与17%,p = 0.031)。
比较患者AMR监管试验参与者
门萨的参与者相比(Mepolizumab辅助治疗的疗效和安全性研究主题有严重失控难治性哮喘)和苍蝇座(Mepolizumab辅助治疗的疗效和安全性研究参与者患有严重嗜酸性哮喘标记的哮喘控制)相关(补充表S9),AMR患者年龄的增长,长期的哮喘,更多的维护使用口服避孕药,更高的基线ACQ-5分数和血液嗜酸性粒细胞水平较高。6个月评估,AMR病人有了更大的改善哮喘控制(ACQ-5)相比,门萨俱乐部/苍蝇座参与者。
讨论
Mepolizumab高效治疗严重耐火嗜酸性哮喘在真实的环境中,治疗效果是伟大的,如果不是更多,比在相关的报道,尽管人口有更严重的哮喘,年长的和有一个更大的疾病概要文件。观察到的有利影响包括减少严重的哮喘发作,改善哮喘症状控制,改善HRQoL和改善肺功能。药物耐受性良好,PBS选择标准确定一组个人反应率高。血嗜酸性粒细胞高基线预测更好的响应,观察药物同样有效过敏性和non-atopic病人,以及那些早和晚发性哮喘。我们能够识别一群super-responders,与高水平的T2疾病主要是女人表达和一些混杂并存病。这些真实的数据补充和扩展的结果高度相关的控制和提供进一步洞察响应预测在临床实践中使用mepolizumab设置时。
预测哪些病人会有最好的回应mepolizumab (super-responders)是很重要的,尤其作为一个个体严重哮喘患者可能有资格得到几个不同的附加治疗方案。Mepolizumab super-responders哮喘持续时间较短,不太严重的疾病和有大量的治疗反应。因此,适当的患者表现型和针对mepolizumab治疗在早期在疾病进展的时间点;例如,哮喘被认为是严重的,在这种情况下可能有利。进一步描述super-responders基于响应标准相结合,包括急性加重和维护商务使用,将是有益的。
整体回应率mepolizumab(基于PBS延续标准)的AMR在86%的高位,并可能归因于有效的表现型和后续有针对性的治疗,根据PBS起始标准。在同意个随机对照试验的研究结果,我们也报告增强临床反应与基线增加血液中嗜酸性粒细胞(28,29日]。AMR病人血液中嗜酸性粒细胞水平·µL 590细胞−1,明显大于门萨/苍蝇座的参与者,和是一个可能的原因增强级AMR患者观察到的临床反应,个随机对照试验的参与者相比,基线·µL血液中嗜酸性粒细胞含量≥150细胞−1被接受的资格(9,11]。AMR病人需要血液中嗜酸性粒细胞含量≥300个细胞·µL−1在12个月之前开始(根据PBS-initiation标准)。然而,随后开始维护商务这些患者的比例预计将导致较低的“真正的基线”血嗜酸性粒细胞水平。因此,基线报告关系血嗜酸性粒细胞水平和响应的大小在这项研究可能会低估这些病人。未来的真实的评价反应患者血液中嗜酸性粒细胞水平低至150个细胞·µL−1将信息,尤其是当考虑mepolizumab治疗的患者需要持续维护OCS治疗可能无法满足更高的血嗜酸性粒细胞截止的水平。
除了基线血液嗜酸性粒细胞水平升高,AMR的病人也有实质性的基线ACQ-5分数(ACQ-5得分≥2.0资格所需的起始mepolizumab疗法),这是高于基准分数相关的报道,在没有症状评分标准试验资格(9,11]。因此,ACQ-5响应AMR患者中观察到的更大的大小相对于相关的也有可能归因于患者在基线症状更加严重。
晚发型严重哮喘患者表型不同的哮喘与发病较早,一般non-atopic和更严重的30.,31日]。嗜酸性粒细胞存在两种表型,这表明anti-IL5靶向治疗能不管发病的年龄。为了评估响应mepolizumab治疗严重嗜酸性哮喘发病的年龄相比,我们选择的截止≥40年确定晚发性哮喘如他人所述32]。与其他的研究一致,早期发病患者主要是过敏性和有更多的过敏疾病,而晚发型组有更多的环境因素(33]。超过一半的晚发型组男性,使难治性成人的认可和嗜酸性哮喘表型(34,35]。尽管不同的司机的嗜酸性粒细胞的炎症反应在这些表型,基线血嗜酸性粒细胞水平相当于AMR的病人,不论发病的年龄,我们每组报告类似的临床反应。这是在协议事后鸽属的分析研究(非盲长期扩展安全研究Mepolizumab哮喘受试者)(36]。因此,针对mepolizumab治疗严重嗜酸性哮喘患者可能受益的发病的年龄不管患者的表型。
真实世界的观察性研究有固有的局限性。作为观察上市后监测注册表,AMR不是随机人群的患者,治疗试验并没有控制,因此受到偏见和混杂因素。对治疗的反应是评估使用ACQ-5 patient-reported症状问卷,这可能导致反应偏差。然而,这是一个验证问卷评估治疗反应和经常用于临床实践(22]。等结果的改进减少严重发作需要住院/口服避孕药治疗和改善肺功能表明,反应偏差不太可能因为这些客观的反应措施。AMR中发现另一个限制是变化的疾病报告,这是一个组合的医生诊断和患者报告发病率。然而,并发症的患病率在AMR反映利率预期严重嗜酸性哮喘。然而,尽管他们固有的局限性,实际研究获得相当大的验收在考虑这些数据的补充和扩展的结果更严格控制的研究在限制人口。
结论
AMR称,严重不受控制的嗜酸性哮喘患者体验巨大的疾病负担和影响。我们表明,mepolizumab有效地减少这种负担,通过减少严重的恶化和改善症状控制、健康状况和肺功能。这些发现补充相关的发现,事实上,表明在实际临床实践有针对性的适当时,病人可以显示优于mepolizumab的临床反应。进一步探索mepolizumab反应者的预测因素和描述现实世界的设定可能为未来的临床管理决策信息。
补充材料
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确认
我们感谢湿婆p Sivakumaran(黄金海岸大学医院、南安普顿、澳大利亚),Zinta哈灵顿(利物浦医院、利物浦、澳大利亚)和尼古拉斯•哈克尼斯(皇家霍巴特医院、霍巴特、澳大利亚)为AMR做出了贡献。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
作者的贡献:所有作者参与数据解释和评论的手稿。P.G.吉布森,静电的哈维·d·兰顿,c . Katelaris C.S.法拉,a·吉尔曼j·哈林顿,m .凿诉科里提科斯,n . Radhakrishna p . Bardin m·彼得斯期票雷诺兹J.W. Upham导致发展研究和设计概念。美国史蒂文斯执行数据分析。静电的哈维,P.G.吉布森·d·兰顿,c . Katelaris C.S.法拉,a·吉尔曼j·哈林顿,m .凿诉科里提科斯和n Radhakrishna起草了手稿。
葛兰素史克公司的利益冲突:静电的哈维报道拨款支付给她的雇主,在进行这项研究的。
利益冲突:d·兰顿收到葛兰素史克公司参与费用严重哮喘顾问委员会。
利益冲突:c . Katelaris报告从葛兰素史克赠款,在进行研究;赠款和个人费用咨询委员会工作和讲座从赛诺菲,诺华和中超,个人费用从Seqirus和武田,外提交的工作。
利益冲突:美国史蒂文斯没有披露。
利益冲突:C.S.法拉报告个人费用从阿斯利康,勃林格殷格翰的发言,葛兰素史克公司和赛诺菲安万特Genzyme外提交的工作。
利益冲突:a .吉尔曼个人费用咨询委员会工作报告从葛兰素史克和教育,在提交工作。
利益冲突:j·哈林顿报告个人费用从阿斯利康、葛兰素史克教育和咨询委员会工作,个人费用从诺华教育,在提交工作。
利益冲突:m .凿报告赠款和阿斯利康的个人费用,葛兰素史克和诺华赛诺菲的个人费用,和Seqirus Teva)在提交工作;他支付给所有机构的雇主阿尔弗雷德健康。
利益冲突:诉科里提科斯没有透露。
利益冲突:n . Radhakrishna报告从赛诺菲赠款,在提交工作。
每个病人的利益冲突:p . Bardin报道审判参与费从莫纳什肺癌和睡眠,在进行研究;个人费用咨询委员会工作从菲利普•Bardin外提交的工作。
利益冲突:m·彼得斯报告从赛诺菲Genzyme个人费用咨询委员会工作,诺华制药和阿斯利康外提交的工作。
利益冲突:期票雷诺兹报告从葛兰素史克和阿斯利康赠款,在进行这项研究的。
利益冲突:J.W. Upham报告赠款从阿斯利康、葛兰素史克和个人费用,诺华和勃林格殷格翰集团的个人费用,提交的工作。
利益冲突:m . Baraket没有披露。
利益冲突:美国圆顶礼帽从葛兰素史克个人费用咨询委员会工作报告,提交外工作。
利益冲突:j·鲍登报告个人费用从葛兰素史克公司顾问委员会的工作,阿斯利康和诺华公司在提交工作。
利益冲突:j .简报告个人费用从葛兰素史克,外提交的工作。
利益冲突:石油醚涌没有披露。
利益冲突:c . Grainge报告个人费用从勃林格殷格翰的发言,罗氏制药和葛兰素史克公司在提交工作。
利益冲突:c·詹金斯报告个人费用咨询委员会工作,开展会议和发展教育内容,从阿斯利康和非金融支持,从勃林格Ingleheim个人费用咨询委员会工作,赠款和个人费用从葛兰素史克公司顾问委员会的工作,个人费用咨询委员会工作,促进座谈会和发展教育内容从诺华,在提交工作。
利益冲突:几何级数Katsoulotos没有披露。
利益冲突:j . Lee报告个人收费讲座从勃林格殷格翰集团和阿斯利康、葛兰素史克的个人费用咨询公司,外面提交的工作。
利益冲突:V.M.麦当劳报告赠款和葛兰素史克的个人费用,阿斯利康和Menarini外提交的工作。
利益冲突:香港Reddel报告从葛兰素史克赠款,在进行研究;赠款和个人费用数据监测委员会工作,顾问委员会工作,提供独立的从阿斯利康医学教育和咨询公司,资助,个人费用数据监测委员会工作,顾问委员会工作,提供独立的医学教育和咨询机构和非金融支持从葛兰素史克(研究药物),个人费用数据监测委员会在默克工作,赠款和个人费用数据监测委员会工作,顾问委员会工作,从诺华提供独立的医学教育,个人费用提供独立的医学教育从Teva Mundipharma,个人费用咨询委员会工作,从勃林格殷格翰集团提供独立的医学教育,个人费用从赛诺菲Genzyme顾问委员会的工作,在提交工作。
利益冲突:j .轮辋没有披露。
利益冲突:P.A.B.华克没有披露。
利益冲突:P.G.吉布森报告从葛兰素史克赠款,在进行研究;个人费用讲座从阿斯利康、葛兰素史克公司和诺华公司授予来自阿斯利康、葛兰素史克、外提交的工作。
支持声明:澳大利亚Mepolizumab注册表是一个研究者发起的和管理研究通过葛兰素史克Investigator-Sponsored资助的研究项目。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2019年12月17日。
- 接受2020年2月7日。
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