基因-环境相互作用在肺部疾病中的作用:对暴露的迫切需要
- 克雷格E.会德丰,生理化学2,医学生物化学与生物物理,卡罗林斯卡医学院,瑞典斯德哥尔摩的系科。电子邮件:craig.wheelock {在} ki.se
摘要
遗传易感性可以改变肺部疾病的发生,但环境因素是重要的决定因素。迫切需要研究暴露——环境暴露的总和——以了解肺部疾病的病因学。http://bit.ly/2YG5XpP
定义exposome
自从人类基因组测序以来,人们已经投入了大量的努力来绘制基因在疾病发病中的作用。人们期望我们能够解释疾病的起因并了解健康的遗传基础。然而,我们发现,虽然遗传因素对个别疾病的影响各不相同,但非遗传因素的可归因风险要大得多,通常在80-90%之间。非遗传成分的主导地位突出了环境对慢性疾病风险的重要性,并导致了暴露科学这一新兴领域的出现。从广义上讲,曝光可定义为从概念开始的所有曝光的总和[1]。此全方位描述包括多次曝光范围从污染,过敏原,饮食,生活方式因素和感染,对人类和微生物代谢(图1)。对暴露体的一个更具体的建议定义是环境暴露的累积效应和相关的生物反应[2]。
该exposome的概念最初是介绍承认这两个基因在癌症病因的重要性和环境[1]。遗传学已被发现在呼吸道疾病的发病机制中发挥一个相对温和的作用。来自单卵双生子的数据表明,基因组驱动的人群哮喘可归因比例(PAF)为48.6%,这代表了如果可以去除整个基因型(加上共享暴露),理论上可以预防的病例比例[3]。在28种慢性疾病和综合征中,包括COPD (PAF 18.5%)和肺癌(PAF 9.89%),单卵双生儿哮喘的PAF最大[3]。这些可归因于的风险表明,虽然遗传易感性可以改变肺部疾病的发生和发展轨迹,但环境因素是必要的决定因素。
该曝光体常被解释为对个体表型的非遗传贡献的omics-scale特征,包括表观基因组、蛋白质组、代谢组和外来DNA/RNA的产物。当与与人口特征相关的元数据相结合时,暴露机制就会激发对疾病病因学的研究。我们强调,在肺部疾病的背景下,暴露体构成的不仅仅是空气污染物的收集,这些污染物被认为是肺损伤的触发因素,包括反应性气体、颗粒物和环境中的烟草烟雾。事实上,空气中的颗粒物包含了不同种类的细菌、病毒和真菌,它们通过感染和调节免疫系统来影响呼吸系统的健康。相反,暴露的概念是一个明确的事实,暴露在这些空气中的污染物,以及其他环境污染物,可以与基因组结合微生物组,饮食和生活方式的因素,影响肺部疾病的发病率和严重程度。因此,有必要了解这些因素对呼吸系统健康的综合影响,并确定需要在敏感人群中缓解的压力因素的组合。
分析exposome
在呼吸系统疾病的病因学研究exposome的表征代表显著的分析挑战。有人认为,这将是更实际的重点放在化学签名身体内部,以确定过去曝光的痕迹。例如,在血液,尿液,牙齿和头发的化学信号可以包含先前曝光的证据。疾病病因最近的研究已采用基于质谱的代谢组学发现循环,在大量事件病例和对照组之间差异的小分子。这一策略具有覆盖从外源性来源,包括饮食,和内源性来源,包括微生物代谢所得到的小分子的优点。这种方法使外源性化合物的测量个性化内部exposome的满装的估计数,包括1)(如。环境化学物质的定量)、2)暴露或暴露-代谢物关联的代谢印迹(如。孕妇尿液中总砷与肠道细菌代谢物氧化三甲胺有关[4)、3)暴露的生物影响(如。乙酰胆碱酯酶活性是有机磷暴露的生物标志物,反映个体的磨损过程(如。端粒长度和后生老化时钟)。但是,对于某些职业调查,非靶向代谢物组学的异常的血10-50μL不能鲁棒地检测到通常存在于正常人群在血液中的浓度的污染物1000倍从饮食和内生源[引起的那些低五]。因此,应考虑采用多种方法,将omics级的非针对性分析与已知环境化学品的分析结合起来。这可以通过国家健康和营养检查调查(NHANES)等努力实现,或者在构建统计模型时简单地连接数据集。考虑到血液中污染物浓度普遍较低,这将对来自队列研究的存档生物特异性研究构成挑战,因为可供分析的容量有限。为了解决这一问题,迫切需要提高灵敏度和特异性的分析方法以及增加样品量的生物库。
除了小分子外(如。代谢组学),需要获得额外的生化特征的外部和内部曝光(如。蛋白质、mirna、病毒DNA/RNA)。基于omics的这些化学和生化特征的测量将需要与对生活方式、社会和心理暴露的估计(如。绿地、噪音水平、压力)。移动技术和智能可穿戴设备可以成为基于曝光的数据收集的组成部分,并代表了收集个性化曝光数据的可行方法。虽然分析的复杂性令人生畏,但这些丰富的信息可以用数据驱动的不可知论方法进行评估,从而作为“下一代暴露评估”范式的一部分,为重点因果研究确定潜在目标。这些方法将需要新的数据分析策略,包括基于机器和深度学习人工智能的大规模数据查询方法。例如,最近的一项说明文研究报告了在2.4年的研究中,有700亿个不同的变量,其中只包括15个个体[6]。将这些方法应用于队列或人口级别将需要广泛的计算能力,最有可能涉及使用超级计算机设施。
内收肌用于曝光
以代谢学为基础的方法已被用来测量暴露体的化学成分,以及评估暴露的生物和代谢/毒理表现(即内部环境)。传统的代谢组学虽然有效,但不能捕获不稳定或反应性强的化学物质(如。4-羟基,丙烯醛,丙二醛)。代谢过程产生的星座,这本身的生物活性,因为它们在体内,包括DNA和功能性蛋白与亲核位点反应的反应性亲电子,以形成大分子加合物。不像DNA加合物,加合物蛋白质不修复,倾向于形成在相对高的水平。由于这些活性代谢物代表不能被直接测量,则exposome的重要组成部分,因为它们瞬时性质在活的有机体内,它们的测量已经激发了一个名为“adductomics”,在循环的蛋白质或DNA的特定位点的措施加合物字段。一种这样的非目标电流方法着重于加合物与人血清白蛋白的Cys34(HSA)。因为空气中的化学物质已经形成Cys34加合物的相关联的HSA的Adductomics是肺部疾病的调查特别相关以下暴露于烟草烟雾[7]、室内燃烧产物[8,以及大气污染物[9],而在一项试点研究中,特定加合物与慢性阻塞性肺病和心脏病相关[9]。这种做法也以膳食脂肪相关蛋白加合物(如。亚油酸)[10],表明收购饮食和暴露的综合exposome配置文件的能力。具有反应性羰基化合物的加合物相关联可能是特别相关的在肺监测,因为它们可以提供环境暴露,炎症过程,自身免疫和肺部疾病之间的联系。这也将是感兴趣的分析肺抽吸和屏幕在肺液少见脂类HSA加合物(如。独特的表面活性剂)和新颖的氧化产物,可以作为直接肺暴露的分子标志物。蛋白质加合物,与许多其它的生物标记物,可以定量地反映之前的几周或几个月(取决于蛋白质的半衰期)期间发生的风险,以及一些加合物的半衰期长,可能使他们接触化学品的有用的剂量计。进一步的工作应采用高分辨率质谱开发蛋白质加合物,这可以作为环境和饮食暴露敏感指标的全球屏幕比例增加adductomics方法。
微生物组,饮食和曝光
微生物组(包括细菌、病毒、真菌和蠕虫)是一种新型的暴露体,可以直接与宿主相互作用通过微生物代谢产物的释放(如。微生物挥发性有机化合物,短链脂肪酸,胞外囊泡和DNA/RNA)。微生物组、环境因素、生活方式和饮食之间的相互作用产生了各种各样的人类和微生物代谢物,它们可以以有趣和意想不到的方式促进健康和疾病。例如,欧米茄-6和欧米茄-3脂肪酸的摄入被假设在肺部疾病的病理生理学中发挥作用。而-6脂肪酸(如。-3脂肪酸(如。十二碳六烯酸(DHA),二十碳五烯酸(EPA))旨在促进呼吸道健康,尤其是响应于污染和吸烟。例如,亚油酸途径已被报道与空气污染和成人哮喘发病[关联11,而较高的-3摄入量与减少室内颗粒物的影响有关2.5上小儿哮喘的发病率(具有2.5μm的50%的截止值空气动力学直径的颗粒)[12]。此外,饮食对肠道微生物群的作用已被证明会影响气道反应,并被建议作为一种预防哮喘的方法[13]。
脂肪酸被代谢成下游脂质介质,在肺病中具有强大的生物学功能(如。类花生酸)。很可能是这些脂质介质代谢产物导致了脂肪酸对健康的影响。例如,亚油酸产品(如。白介素和白介素-二醇已被报道与急性呼吸窘迫综合征和慢性阻塞性肺病,以及EPA和dha衍生的专门促分解介质(如。解决方案,保护剂)减少肺部炎症,提高微生物清除率。然而,最近的研究表明,这些过程可以由肠道微生物组驱动,它可以将亚油酸转化为生物活性脂质(如。与哮喘有关的[14和代谢疾病[15]。微生物群落也会受到环境暴露的影响,据报道,有机磷农药、重金属和与交通有关的空气污染(TRAP)与微生物群落失调有关[16]。因此,饮食、微生物组和环境暴露之间存在显著的交互作用,可以调节呼吸健康。这表明肺-肠轴内的环境相互作用是值得研究的重要领域。这些复杂的相互作用强烈地说明,有必要采用暴露的方法来研究肺部疾病的病因学和病理生理学。孤立地理解潜在的机制是不可能的;相反,需要一种以整体系统为基础的方法来全面了解肺部疾病的起源。
该exposome的时间特性
曝光是高度动态的,具有时空变异性,曝光的时间可以影响相关的健康影响。在成长、发展和衰老的不同阶段,个体和环境之间的相互作用需要被考虑。暴露的动态性质导致了易感性窗口的概念,其中暴露的时间可以对疾病的发病产生强烈的影响,提出了有关产前和产后环境触发肺部疾病的相对重要性的问题。例如,增加PM2.5研究发现,在妊娠晚期的一个特定的产前窗口期,线粒体dna水平与脐带血中线粒体dna含量降低有关,线粒体dna是氧化应激的一个标志[17]。据报道,有哮喘危险的婴儿在出生后100天内表现出短暂的肠道微生物失调,这表明基于微生物的疗法可能有效预防哮喘的发生[18]。最近的研究发现,黑碳颗粒会在胎儿胎盘的一侧积聚,这可能是黑碳对健康的负面影响的潜在机制在子宫内接触(19]。因此,有必要审查环境暴露的生命阶段和时间依赖性,这需要具体的研究设计。例如,尽管产前暴露于全氟辛酸盐和全氟壬酸盐与儿童1秒用力呼气量降低有关,但尚不清楚是否存在妊娠三个月特有的影响[20.]。还应该强调的是,exposome的动态特性延伸到成年,并与成年人口的工作时,应计入队列设计。这是将在暴露到基于exposome-研究终身动态波动显著的挑战;然而,有一个明确的需求。一种方法是简单地收集更多样品在多个时间点。然而,这自然会导致增加学习费用,以及收集和分析时间。另一种方法是把重点放在基质如牙齿,即提供足够的时间分辨率来分配暴露特定的时间间隔,或蛋白质加合物中,具有延长的半衰期的分析。
Biosampling测量exposome
因为呼吸系统直接连接于空气的环境中,它具有独特的优势,以反映空气暴露以及基因与环境的相互作用。然而,随着40种不同类型的细胞中,肺的复杂性使得它具有挑战性,以确定检查相对于呼吸系统疾病的exposome最合适的策略,尤其是对机械的调查。着眼于气道上皮细胞大大减少细胞类型的数量,是因为它是绝大多数吸入污染的受体合理的做法。因此,上皮刷可以是用于机械调查特别见地;但是,这显然不是在队列规模是可行的。目前大型办法来询问exposome主要集中在血液和肺生物学的循环签名已经观察到了哮喘和慢性阻塞性肺病。然而,生物标本从肺流体导出(如。支气管肺泡灌洗液(支气管洗液)或更多远端液体(如。呼出的冷凝液、痰、唾液、洗鼻液等可能与呼吸道疾病(图1)。特别是唾液被认为是很适合纵向采样的曝光。有需要制订一套正常化策略(如。细胞类型/计数或蛋白质/代谢物标记物的稳态控制)比较和选择最合适的生物液体(s),以评估曝光的影响,并存档生物特异性研究的肺部疾病。理想情况下,队列应该包括整个种群的纵向抽样。虽然这可能不可行,但可以对整个队列的子组进行重复采样,以调查研究对象内部和之间的暴露可变性来源及其对减弱暴露-反应关系的贡献。进行一项重点研究,从不同地点收集多种生物特异性物质,以确定哪个隔间提供了与肺部疾病最相关的分子特征,以及相关的暴露,将是非常有用的。这些信息对于研究/队列设计具有高度的信息性,以确保长期样本的适宜性。
Actionising exposome的
气候变化、城市化加剧、营养不良和微生物失调等全球趋势将联合起来,增加肺部疾病的发病率。理解这些因素之间强烈的串扰和相互作用需要一种说明性的方法。这些努力的一个重要组成部分将是捕捉这些复杂照射的生物影响。记录照射不足;有必要证明相关的生物和健康影响作为努力的一部分,以行动的曝光,并超越联系,以了解偶然的暴露途径。然而,为了测量曝光量,我们需要增加传统的分析化学和环境健康方法,以包括非针对性的暴露测量。虽然包括高分辨率质谱分析在内的分析技术进步将发挥重要作用,但我们也需要结合大数据方法来获取全面的暴露概况。对于能够融合来自外部和内部曝光测量的多维和纵向数据流的统计方法仍然存在基本的需求。为了实现必要的数据采集规模,将需要广泛的合作。随着对曝光体审问的分析方法的不断发展,将有可能对多基因因素(GWAS)和暴露(EWAS)进行高分辨率的研究。 This could be performed with a genome-wide inferred study (GWIS) approach, which provides an approximation of GWAS summary statistics for a phenotype that is a function of other phenotypes. Without such parity, we are unlikely to understand the impacts of genes, environment and their interactions on the incidence and mitigation of respiratory diseases.
现在的问题是:我们如何actionise的exposome?虽然终生暴露于一体的综合特征的理解疾病过程的效用很明显,有必要最终,把这些信息去诊所,给患者。理想情况下,exposome将使个人能够做出具体的生活方式的选择,以改变他们的易感性给予曝光,特别是暴露的混合物。虽然我们仍远远没有达到这个场景中,这个概念是不是科幻小说的境界。个人穿戴式设备的临床信息和遗传史的结合,最终将让个人监测他们的实时风险和(相关,这些数据与他们目前的疾病状况如。家肺活量测定试剂盒)。基于机器的环境数据,反映了社会行为的可扩展的现实挖掘的出现将提供丰富的信息基于exposome映射。虽然其规模令人望而生畏,已经可以采取现在初步措施。队列研究可以设计成包含尽可能多的曝光数据越好(如。NHANES),这将启用遗留分析。这些数据可能来自智能手机传感器、GIS建模和便携式监测仪,以及对已知的受关注化学品的针对性分析(如。全氟烷基化物质)。组学数据,特别是高分辨率质谱数据,可以被收集和用于搜索暴露数据库(如。暴露-探索者,血液暴露- DB,有毒暴露- DB)提供全面的化学特征。这些数据可存放于资料库(如。代谢组学工作台),以便在开发新的数据处理工作流时进行再分析和元分析。类似于ExpoApp [21],以智能电话即时监察个别曝光档案。智能技术与暴露数据的结合,以及患者的直接参与,将是研究环境暴露、饮食、微生物群和肺部疾病之间复杂关系的有力进步。未来的肺部医学需要包括这种基于曝光的方法来理解疾病,这将使个人行动他们的实时曝光。
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脚注
利益冲突:CE值会德丰有没有透露。
利益冲突:S.M. Rappaport没有任何需要披露的信息。
支持声明:本研究由瑞典心肺基金会(HLF 20170734, 20170736)和瑞典研究委员会(2016-02798)资助。C.E. Wheelock获得瑞典心肺基金会(HLF 20180290)支持;S.M. Rappaport由美国国家癌症研究所(R33CA191159)和国家环境健康科学研究所(P42ES004705)资助。本文的资助信息已存入Crossref资助者注册表。
- 收到了2019年10月22日。
- 公认2019年12月9日。
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