与长期死亡率相关预后因素复合菌群1445例非结核分枝杆菌肺病:15年随访研究
- Byung吸引Jhun1,11⇑,
- Seong错过月亮2,11,
- Kyeongman全1,
- 阿俊Kwon1,
- Heejin柳3,
- Keumhee c·卡里埃3,4,
- 庆熙Jae啊5,
- 南永李5,
- 唱Jae胫骨6,7,8,
- 查尔斯·l·戴利9,10和
- Won-Jung Koh1
- 1肺和危重病医学,医学部门,三星医疗中心,韩国成均馆大学医学院的首尔,韩国
- 2肺和危重病医学,医学部门,旗下三星昌原医院,韩国成均馆大学医学院Changwon,韩国
- 3统计和数据中心,三星医疗中心,首尔,韩国
- 4部门的数学和统计科学,阿尔伯塔大学,埃德蒙顿,加拿大AB
- 5部门的实验室医学和遗传学、三星医疗中心,韩国成均馆大学医学院的首尔,韩国
- 6部门的微生物学,延世大学医学院,首尔,韩国
- 7研究所免疫学和免疫疾病,延世大学医学院,首尔,韩国
- 8大脑韩国21 +项目医学,延世大学医学院,首尔,韩国
- 9分枝杆菌和呼吸道感染,医学部门,国家健康犹太人,丹佛,美国公司
- 10科罗拉多大学医学部门,极光,美国公司
- 11两位作者的贡献同样
- Byung吸引Jhun、三星医疗中心、肺和危重病医学,分工Irwon-ro 81年,06351年,韩国首尔江南区。电子邮件:byungwoo.jhun在}{gmail.com
文摘
有限的数据是可用的复合菌群对患者的预后因素非结核分枝杆菌肺病(NTM-PD)。我们调查了NTM-PD患者的预后因素与长期死亡率为个人混杂因素调整后,包括病原学的生物和辐射形式。
共有1445名新诊断的患者首次治疗NTM-PD 1997年7月至2013年12月被包括在内。病原学的生物是如下:鸟型分支杆菌(n = 655),m . intracellulare(n = 487),m .脓肿(n = 129)m . massiliense(n = 174)。NTM-PD患者与死亡率相关的因素分析了使用多变量Cox模型调整后的人口、放射性和病原学的数据。
整体5 - 10年和15年累积NTM-PD患者死亡率为12.4%,分别为24.0%和36.4%。在多变量分析中,下列因素与死亡率显著相关NTM-PD患者:年龄,男性,较低的身体质量指数,慢性肺曲霉病、肺或肺外恶性肿瘤,慢性心脏或肝脏疾病和红细胞沉降率。病原学的生物也与死亡率显著相关:m . intracellulare调整后的风险比(aHR)为1.40,95%可信区间1.03 - -1.91;m .脓肿aHR 2.19, 95%可信区间1.36 - -3.51;和m . massilienseaHR 0.99, 95%可信区间0.61 - -1.64,相比m . avium。与放射性形式相关的死亡率也显著的NTM-PD腔的结节bronchiectatic形式(aHR 1.70, 95% CI 1.12 - -2.59)和fibrocavitary形式(aHR 2.12, 95% CI 1.57 - -3.08),相比non-cavitary结节bronchiectatic形式。
长期NTM-PD患者死亡率显著相关病原学的特种加工的有机体,空洞的疾病和某些人口学特征。
文摘
复合菌群患者的长期死亡率非结核分枝杆菌肺病显著相关病原学的生物,空洞的疾病和某些人口学特征http://bit.ly/2kyXTHT
介绍
复合菌群的负担非结核分枝杆菌肺病(NTM-PD)在世界范围内迅速增加1,2]。虽然NTM-PD的主要致病生物体不同地理区域,包括最常见的病原体鸟型分支杆菌复杂的(MAC),其中包括m . avium和m . intracellulare;和m .脓肿(MAB),其中包括m .脓肿无性系种群。脓肿(以下称为m .脓肿),m .脓肿无性系种群。massiliense(以下称为m . massiliense)[1,2]。NTM-PD历来分为两个临床表型:fibrocavitary形式,它的特点是空洞的病变通常位于上部叶;和结节性bronchiectatic (NB)形式,表现为双边支气管扩张涉及中间肺结节状浸润区(3,4]。然而,一些患者NB形式有空洞的病变5,6]。
NTM-PD异质性对疾病进展,一些病人显示迅速发展和其他显示稳定的疾病,尤其是在NB表单的情况下(7- - - - - -11]。当前的指导方针状态的诊断NTM-PD本身不需要立即开始治疗,决定应基于治疗患者个体的潜在风险和收益(3,4]。特别是,当前建议使用方案不耐受良好老年或虚弱患者并发症和显示不满意治疗效果尽管长期治疗(12- - - - - -15]。此外,重复再感染不同的菌株或物种经常发生在抗生素治疗后(6,16- - - - - -18]。这些条件使治疗NTM-PD挑战性。因此,它是至关重要的识别可靠的预后因素来确定最佳治疗策略。
先前的研究的预后评估NTM-PD描述不同的死亡率和报道一些人口或clinico-radiological特征预后因素(19- - - - - -22]。然而,数据经常出现差异,其中一些可能是由于小数量的主题,缺乏详细的临床和微生物概要文件和/或有限的学习时间。因此,很少有研究解决的长期预后NTM-PD通过分析详细的临床资料。这15年的后续研究进行了评估的长期预后NTM-PD和1445年NTM-PD患者与死亡率相关的因素,调整后对个人混杂因素包括病原学的生物和辐射形式。
方法
研究人群
连续1603例新诊断为MAC或MAB-PD 1997年7月至2013年12月被确定的特种加工注册三星医疗中心,一个1979个床位的转诊医院在首尔,韩国。从1997年7月到2007年12月,获得的数据从一个回顾性队列,和2008年1月开始,数据从一个正在进行的机构审查委员会批准了前瞻性观察队列(ClinicalTrials.gov标识符:NCT00970801)[6,18,23,24]。患者被排除在研究如果他们有不可归类的形式的NTM-PD (n = 95),如一个孤独的肺结节不能归类为fibrocavitary或NB的形式在胸部或高分辨率计算机断层扫描;MAB-PD没有进一步的物种鉴定(n = 51);m . bolletii疾病(n = 2);由于移民或不可用死亡证明(n = 10)。最后,1445名患者被诊断为首次治疗NTM-PD包含在本研究(图1)。所有患者符合NTM-PD[的诊断标准3,25]。
病人随访数据最后更新于2017年6月30日。所有病人死亡的日期是确定的医疗记录或国家健康保险服务的数据库。
微生物和放射学检查
抗酸的细菌涂片和文化的下呼吸道样本获得使用标准的方法。特种加工的物种被确定使用聚合酶链reaction-restriction片段长度多态性分析rpoB基因或reverse-blot杂交试验rpoB(6,18,23,24]。辐射的形式被归类为fibrocavitary,空洞的NB或non-cavitary NB形式,如前所述[6,18,23,24]。
病人管理和治疗方法
NTM-PD诊断后证实,抗生素治疗开始在主治医生的自由裁量权,考虑潜在的风险和好处。NTM-PD患者出现空洞的病变,包括fibrocavitary和空洞的NB形式,抗生素治疗通常是诊断NTM-PD后发起的。non-cavitary NB形式,患者在支气管扩张最初使用气道间隙管理措施和短期抗生素疗法对急性加重支气管扩张。如果不改善症状和影像学异常支气管扩张管理后,主治医生将开始抗生素治疗NTM-PD [6,18,23,24]。
耐多药治疗应用抗生素治疗的NTM-PD根据病原学的有机体。短暂,MAC-PD患者,口服macrolide-based方案,包括乙胺丁醇和使用利福平。氨基糖甙类是另外管理严重疾病患者几个月(第一6,23]。MAB-PD患者,最初的2 - 4周静脉阿米卡星和imipenem(或头孢西丁)住院期间,与口服药物包括大环内酯物总是给加氟喹诺酮类或强力霉素。出院后,口头方案维护(18,24]。一些耐火NTM-PD收到患者口服氯法齐明或吸入阿米卡星(26,27]。
统计分析
提出了数据作为分类变量和值的数量(%)(四分位距(差))连续变量。初步分析结果相比,基于这些类别使用方差分析和卡方检验。kaplan meier方法被用来估计的累积生存率NTM-PD患者生存率较是用来比较的生存曲线。选择死亡的风险因素进行了基于多变量Cox比例风险回归模型,通过最绝对的收缩和选择算子选择(套索)方法,考虑所有临床和其他变量。套索变量选择技术应用,因为它是有用的协变量,当有许多相对于样本容量,这方法辅助评估其对结果的影响的相对重要性,鼓励一个简单的吝啬的模型(28]。抗生素疗法的治疗状态(启动)是包括时间Cox模型中的解释变量在随访期间。我们验证了假设使用Schoenfeld Cox比例风险模型的残差和测量模型的预测精度使用哈勒尔的c指数。最后,临床和统计学上可行的最终模型被确认。使用SAS统计分析(9.4版本;SAS研究所Inc .卡里,数控、美国)和R软件(版本3.4.3;R发展核心团队,维也纳,奥地利)。双面的假定值< 0.05被认为是具有统计学意义。
结果
基线特征
1445年基线特征的患者在诊断时NTM-PD所示表1。总共509例(35%)患者65岁或以上的老人,558名(39%)患者是男性,27%是吸烟者和22%体重指数很低(< 18.5公斤·m−2)。最常见的潜在的呼吸道疾病是先前的肺结核(n = 566, 39%),其次是慢性阻塞性肺疾病或支气管哮喘(n = 147, 10%),肺恶性肿瘤(n = 45岁,3%)和慢性肺曲霉病(n = 31日2%)。中位数(差)红细胞沉降率(ESR) 29毫米·h−1(16-53毫米·h−1)。积极的痰抗酸的细菌涂片确定了701名(49%)患者、和m . avium(n = 655, 45%)是最常见的病原学的生物,紧随其后m . intracellulare(n = 487, 34%);m . massiliense(n = 174, 12%);和m .脓肿9% (n = 129)。研究的患者中,1044例(72%)有non-cavitary NB, 143名(10%)腔的NB - 258 (18%) fibrocavitary形式。
后续和总体死亡率
中位数(差)患者随访期内所有1445个NTM-PD是77.6个月(55.3 - -112.4个月)。此外,893(62%)开始抗生素治疗中值(差)的6.1个月(1.5 - -21.7个月)NTM-PD诊断后,而剩下的552(38%)没有接受抗生素治疗期间值(差)随访时间78.9个月(54.9 - -112.4个月)后NTM-PD的诊断。关于特种加工的病因学,患者m . intracellulare(487年70%,342)m . massiliense(174年69%,120)更有可能比那些开始抗生素治疗m . avium(655年55%,361)m .脓肿(54%,70 129)(p < 0.001)。的辐射形式的疾病,患者fibrocavitary形式更有可能开始抗生素治疗(258年86%,223)比那些空洞的NB(84%, 120 143)或non-cavitary NB形式(53%,550 1044)(p < 0.001)。
整体5 - 10年和15年的累积死亡率为1445名患者都是12.4%,分别为24.0%和36.4%。15年的随访期间,283人(20%)的患者死亡。死亡率之间没有差别对待和治疗组(补充图S1)。
生存分析根据特种加工病因学
我们评估了累积生存率的病人根据NTM-PD包含在本研究的四个病原学的生物(图2一个)。总的来说,患者的存活率更高m . massiliense或m . avium相比那些m .脓肿或m . intracellulare(kaplan meier分析、生存率较p < 0.001)。整体5 - 10年和15年累积的患者的死亡率m . massiliense疾病分别为7.3%,18.1%和23.5%,分别是类似的m . avium疾病(分别为8.0%、17.2%和27.9%)。整体5 - 10年和15年累积的患者的死亡率m . intracellulare疾病是20.3%,分别为33.6%和45.5%。整体5 - 10年和15年累积的患者的死亡率m .脓肿疾病是11.4%,分别为29.8%和50.6%。生存率较表明双方之间的生存曲线的差异m . massiliense和m . intracellulare组织和m . avium和m . intracellulare组显著(p < 0.001)。此外,根据特种加工研究患者的病因学特点的差异所示补充表S1。据起始治疗死亡率不同病原学的生物没有显著差异(补充图S2)。
根据辐射形式生存分析
我们也评估了累积生存率NTM-PD的辐射形式的研究显示患者(图2 b)。总的来说,患者的存活率更高non-cavitary NB形式相比,那些空洞的疾病,包括腔的NB和fibrocavitary形式(kaplan meier分析,生存率较p < 0.001)。整体5 - 10年和15年的累积死亡率non-cavitary NB形成了6.3%,分别为16.0%和26.6%。fibrocavitary形式持续患者死亡率最高在整个随访期间,与整体5 - 10年和15年的累积死亡率为35.1%,分别为47.0%和65.4%。空洞的NB形式有患者死亡率之间的中间non-cavitary NB和fibrocavitary形式。生存率较表明,三组之间的两两生存曲线的差异均显著(p < 0.001)。此外,特征的差异研究患者根据辐射形式所示补充表S2。死亡率根据不同放射治疗起始的形式没有显著差异(补充图S3)。
NTM-PD死亡率的预后因素
全因死亡率的预后相关的因素进行了探讨(表2)。在单变量分析中,似乎是显著相关的因素与死亡率风险升高NTM-PD包括老年(≥65岁);男性性;吸烟;较低的身体质量指数(< 18.5公斤·m−2);各种潜在的疾病;呼吸道症状;ESR;痰涂片阳性;m . intracellulare疾病(参考:m . avium);空洞的疾病,包括腔的NB和fibrocavitary形式(参考:non-cavitary NB);并开始治疗。
在多变量的调整,套索方法表明,老年(≥65岁),男性,身体质量指数较低(< 18.5公斤·m−2),潜在的疾病包括慢性肺曲霉病、恶性肿瘤、慢性心脏或慢性肝病和NTM-PD ESR与死亡率显著相关。此外,特种加工病因学(参考:m . avium)还与死亡率显著相关:m . intracellulare调整后的风险比(aHR)为1.40,95%可信区间1.03 - -1.91;m .脓肿aHR 2.19, 95%可信区间1.36 - -3.51;和m . massilienseaHR 0.99, 95%置信区间0.61 - -1.64。死亡率也显著相关的辐射形式,尤其是在空洞的疾病(参考:non-cavitary NB):空洞的NB形式,aHR 1.70, 95%可信区间1.12 - -2.59;气道高反应性和fibrocavitary形式,2.20,95%置信区间1.57 - -3.08。
讨论
据我们所知,这是迄今为止最大的研究评估与NTM-PD相关的长期死亡率和预后因素造成的主要病原体MAC或者马伯,调整后为许多独立的混杂因素。患者的生存率NTM-PD明显受到病原学的生物,空洞的疾病和某些人口学特征。特别是,患者的死亡率m . intracellulare或m .脓肿和空洞的疾病都高。
NTM-PD的负担正在增加在世界范围内,研究患者的死亡率NTM-PD在许多地区已报告(29日,30.),包括日本5,20.,31日)、欧洲(19,32)和北美(21,22,33- - - - - -35]。在日本的一项研究显示总体5年期和10年期MAC-PD死亡率的23.9%和46.5%,分别是相似,虽然略高于,那些我们的患者m . intracellulare疾病(20.]。然而,日本的研究没有区分m . intracellulare和m . avium,它的人群有较高的并发症。在丹麦的一项研究报告了5年NTM-PD患者的死亡率为40.1%,病原学的生物包括MAC, MAB和其他物种(19]。丹麦的研究和我们的研究的主要区别是,大部分定NTM-PD有进步的疾病需要治疗的情况下,和作者还没有测试腔的疾病的存在。此外,在美国最近的一项研究,评估106例NTM-PD各种特种加工造成的物种报道5年随访期间(25%的死亡率22]。这些不一致的结果表明,NTM-PD可能不同的预后取决于临床或群体的人口统计学特征的舞台上疾病诊断的时候,和表明,评估预后因素只能评估信息超过死亡率。
最引人注目的发现之一,本研究根据特种加工死亡率的差异病因学,患者预后不良的疾病引起的m . intracellulare或m .脓肿。在全球范围内,MAC和马伯NTM-PD的主要病原学的生物,和研究表明,国际米兰和intra-species异质性与特种加工的毒性和对疾病严重程度的影响。例如,m . intracellulare疾病更为严重的临床表现和贫穷的治疗结果相比m . avium疾病在一项研究[36]。此外,相比之下,m .脓肿疾病,m . massiliense疾病的反应更积极macrolide-containing抗生素治疗(18,37,38]。在这种背景下,我们的数据清楚地表明,准确识别的种或亚种病原学的特种加工生物NTM-PD的预后非常重要。
本研究的另一个重要的发现是,存活率NTM-PD不同根据腔的病变的存在,甚至在NB的形式。传统上,fibrocavitary形式被认为有比NB疾病预后差(3,4]。先前的研究从日本20.)和美国(22]表明,fibrocavitary形式是一个重要的预后因子的结果并不理想,在这些研究中,该疾病表型是归类为fibrocavitary或NB的形式。关于腔的病变的存在在一些患者NB NTM-PD,然而,最近的一项研究表明,放射性的发现NTM-PD可以分为三个表型(即。fibrocavitary,空洞的NB和non-cavitary NB形式),在MAC-PD,这些表型有不同的抗生素治疗后的结果6]。目前的研究表明,蛀牙的存在也是一个重要的预后因素在预测死亡率,甚至在NB NTM-PD患者。或许有人认为未经处理的NB形式没有空洞的病变可能进步腔的NB或更多的弥散性疾病(39,40]。因此,空洞病灶的检测对计算机断层扫描(s)将是重要的预测NTM-PD患者的治疗结果和死亡率。
在我们的分析中,几个人口特征类似于前面描述的预后因素。通常情况下,年龄等因素,男性,并存病,并发恶性肿瘤和炎症标记物被报道与不良预后有关(5,19,20.,31日]。然而,很少有研究包括“治疗相关的风险因素”在生存分析(5,20.]。在多变量分析中,起始治疗没有明显与预后有关。大多数没有接受治疗的病人有轻微的疾病,不需要治疗,而那些开始治疗先进的疾病,需要治疗。因此,治疗可能有助于提高生存率在先进NTM-PD病人,把利率接近未经治疗的患者,这或许可以解释上述结果。之前的研究中观察到类似的现象,存活率在殖民相比,可能和明确的特种加工疾病(19]。在这个研究中,三组之间存活率的差异很小,与作者提出,这导致大多数患者明确的特种加工接受治疗根据公认的指导方针。
对我们的研究有一定的局限性。首先,因为它不是以人群为基础的队列研究,是由一个转诊中心,我们的数据可能不是generalisable其他地理区域。第二,我们只进行全因死亡率,而不是NTM-PD-specific死亡率,由于缺乏详细的信息。第三,我们只包括患者NTM-PD造成MAC和马伯的四个主要的病原体。最后,治疗方案对存活率的影响没有评估,主要是由于MAC, MAB-PD方案之间的差异。
总之,长期NTM-PD患者死亡率显著相关的特种加工的病原学的生物,空洞的疾病和某些人口学特征。
补充材料
可共享的PDF
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
本研究是注册ClinicalTrials.gov标识符:NCT00970801。
作者的贡献:研究和设计概念:B.W. Jhun,克里月亮和W-J。Koh。数据采集和分析:B.W. Jhun,克里月亮,k .全O.J. Kwon h . Yoo K.C. Carriere H.J.哈,纽约州李,中华民国Shin和W-J。Koh。数据解释和手稿写:B.W. Jhun,克里月亮和W-J。Koh。重要的修订和最终批准的手稿:B.W. Jhun,克里月亮,k .全O.J. Kwon h . Yoo K.C. Carriere H.J.哈,纽约州李,中华民国Shin中一段戴利和W-J。Koh。
利益冲突:B.W. Jhun没有披露。
利益冲突:克里月亮没有披露。
利益冲突:全没有披露。
利益冲突:O.J. Kwon没有披露。
利益冲突:h . Yoo没有披露。
利益冲突:kc Carriere没有披露。
利益冲突:H.J.嗯没有披露。
利益冲突:纽约李没有披露。
利益冲突:中华民国Shin没有披露。
C.L.戴利的利益冲突:报告赠款Insmed Inc ., Insmed顾问团,强生,Spero地平线,在提交工作。
利益冲突:W-J。从Insmed Koh报告个人费用咨询公司,在提交工作。
支持声明:这项工作是由韩国国家研究基金会(NRF)由韩国政府资助(MSIT) (NRF - 2018 r1a2a1a05018309)。赞助商没有参与这项研究的设计,数据的收集和分析,或者准备手稿。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2019年4月20日。
- 接受2019年9月18日。
- 版权©2020人队