管理的严重哮喘:欧洲呼吸学会/美国胸科学会指南188bet官网地址
- 费尔南多奥尔金市中心1,34⇑,
- 胡安•卡洛斯Cardet2,
- Kian粉丝涌3,
- 莎拉潜水员4,
- 提奥奇尼斯s费雷拉5,6,
- 安妮•菲茨帕特里克7,
- 米娜Gaga8,
- 莉斯Kellermeyer9,
- Sandhya Khurana认为10,
- Shandra骑士9,
- 凡妮莎·m·麦克唐纳11,
- 丽贝卡·l·摩根12,
- 维克多·e·奥尔特加13,
- 大卫Rigau14,
- Padmaja苏巴拉奥15,
- Thomy妮娅16,
- 伊恩·m·爱德考克17,
- 尤金·r·布利18,
- 克里斯Brightling19,
- Boulet仅凭记性20.,
- 迈克尔·卡巴纳21,
- 马里奥•卡斯特罗22,
- 帕斯卡Chanez23,
- Adnan Custovic24,
- 姆也有25,
- 用户需求说明书弗雷26,
- 贝蒂Frankemolle27,
- 彼得·吉布森28,
- 多米尼克•Hamerlijnck27,
- Nizar Jarjour29日,
- Satoshi Konno30.,
- Huahao沈31日,
- 凯茜Vitary32和
- 安迪·布什33,35
- 1肺科学和危重病医学,科罗拉多大学丹佛,美国公司
- 2过敏和免疫学,南佛罗里达大学,美国佛罗里达州坦帕市
- 3实验研究医药、国家心肺研究所、伦敦帝国理工学院,英国伦敦
- 4呼吸生物单元,莱斯特,英国莱斯特大学
- 5丹尼Alergia e Imunologia Complexo医院,大学联邦巴拉那河,巴西的库里提巴
- 6公共卫生和预防医学学院的莫纳什大学,澳大利亚墨尔本
- 7肺学分工过敏/免疫学、囊肿性纤维化和睡眠,埃默里大学,亚特兰大,乔治亚州,美国
- 8雅典胸部呼吸医学部门和哮喘中心,医院,雅典,希腊
- 9生物医学图书馆,国家健康犹太人,丹佛,美国公司
- 10肺疾病和急救护理,罗切斯特大学,罗切斯特,纽约,美国
- 11纽卡斯尔大学护理学院、纽卡斯尔、澳大利亚
- 12麦克马斯特大学健康研究方法、证据和影响,汉密尔顿,加拿大
- 13肺,急救护理,过敏和免疫疾病,维克森林医学院的温斯顿塞勒姆,数控,美国
- 14伊比利亚美洲Cochrane中心,西班牙巴塞罗那
- 15儿科部门,SickKids,多伦多,加拿大
- 16伯尔尼大学社会与预防医学研究所,瑞士伯尔尼
- 17分子细胞生物学,国家心肺研究所、伦敦帝国理工学院,英国伦敦
- 18分工遗传学、基因组学和精密医学、亚利桑那大学图森市阿兹,美国
- 19呼吸系统科学部门,莱斯特,英国莱斯特大学
- 20.呼吸医学、QC、加拿大魁北克拉瓦尔大学
- 21普通儿科部门,加州大学旧金山,旧金山,加州,美国
- 22肺和危重病医学,华盛顿大学,圣路易斯,密苏里州,美国
- 23部门的呼吸道疾病,法国马赛,法国的大学
- 24儿科过敏、国家心肺研究所、伦敦帝国理工学院,英国伦敦
- 25呼吸生物医学研究,英国南安普顿大学,南安普顿
- 26儿科部门,大学儿童医院,瑞士巴塞尔
- 27欧洲的肺脏基金会,瑞士洛桑
- 28纽卡斯尔大学医学与公共卫生学院,澳大利亚的纽卡斯尔
- 29日肺与急救护理,威斯康辛大学麦迪逊,美国WI
- 30.呼吸医学部门,医学院,医学院毕业,北海道大学、日本北海道
- 31日部门的呼吸和危重病医学,浙江大学医学院第二附属医院,杭州,中国
- 32哮喘研究所、匹兹堡大学、匹兹堡,美国宾夕法尼亚州
- 33部门的儿科,伦敦帝国理工学院,国家心肺研究所,英国伦敦
- 34f·奥尔金是ATS共同主持
- 35答:布什人共同主持
- 费尔南多·奥尔金、铜安舒茨研究复杂二世东19大街12700号,9 c03,极光,公司80045年,美国。电子邮件:fernando.holguin在}{ucdenver.edu
文摘
本文档提供了严重哮喘的临床管理的建议。综合证据合成,包括荟萃分析,进行总结所有可用的证据相关的欧洲呼吸学会/美国胸科学会特遣部队的问题。188bet官网地址证据是评估使用等级(分级的建议、评估、开发和评估)方法和证据资料的结果总结。证据的合成进行了探讨和建议由一个多学科工作组制定哮喘专家,六个具体问题作出了具体建议。考虑理想的平衡和不良后果之后,质量的证据、可行性、和可接受性的各种干预措施,工作组提出了以下建议:1)建议使用anti-interleukin (IL) 5和anti-IL-5受体α成人嗜酸性哮喘表型严重失控;2)建议使用血液嗜酸性粒细胞切割点≥150μL−1指导anti-IL-5启动成人严重哮喘患者;3)建议考虑特定的嗜酸性粒细胞(≥260μL−1)和呼出一氧化氮分数(≥19.5磅)的否决识别青少年或成年人ige疗法的最大反应的可能性;4)建议使用吸入tiotropium青少年和成年人患有严重的不受控制的哮喘尽管全球倡议哮喘(吉娜)4 - 5步或国家哮喘教育和预防计划(NAEPP)第5步疗法;5)建议试验持续慢性大环内酯物治疗减少哮喘发作的症状或不受控制的病人在吉娜第五步或NAEPP第五步疗法,不管哮喘表型;和6)建议使用anti-IL-4/13成人严重嗜酸性哮喘患者和那些患有严重corticosteroid-dependent哮喘不管血嗜酸性粒细胞水平。这些建议应该重新考虑新的证据。
文摘
人/ ATS专责小组提出建议使用新颖的治疗严重的哮喘,专门为2型高哮喘、生物制剂和antimuscarinic代理和大环内酯类,以及预测治疗反应的生物标记物http://bit.ly/2kZLRaD
介绍
第一个欧洲呼吸协会(188bet官网地址人)/美国胸科学会(ATS)严重哮喘指南在2014年出版的成人和学龄儿童(1]。严重哮喘被定义为(1]:
当哮喘的诊断确认及并发症处理,严重哮喘的定义是“哮喘,需要用高剂量吸入糖皮质激素治疗[…]+第二个控制器(和/或全身皮质类固醇)阻止它变成“不受控制”或仍“不受控制”,尽管这个疗法”。
重点是放在需要确认哮喘的诊断和排除其他条件可能模仿哮喘。此外,该指南承认严重的哮喘是一种异构条件组成的表型,如严重嗜酸性哮喘,和具体建议在使用痰嗜酸性粒细胞计数和呼出一氧化氮分数(F伊诺)指导治疗。建议也为使用甲氨蝶呤、大环内酯物抗生素、抗真菌剂、支气管热成型术的ige抗体omalizumab严重的哮喘。
当前的指导方针,于2017年开始工作,也是一个人/ ATS协作和发起的快速引进新治疗严重的哮喘,尤其是管理批准的新的生物治疗严重嗜酸性哮喘。六个具体和重要的问题是制定使用皮科(患者人群,干预,比较和结果)格式。年级(分级的建议,评估,开发和评估)方法被用来评估证据的力量和发展建议(2]。
选择的六个问题,由项目组所示表1。
在工作组的讨论,很明显,interleukin-4受体α(IL-4Rα)拦截器dupilumab调节il - 4的影响和IL-13将获得监管部门的批准,所以第六PICO创立,最初没有考虑。当前任务力集中在这些特定的海岸边,与第一个任务部队,没有考虑综合管理策略严重的哮喘。
方法
详细描述的方法用于开发问题,结果,选择研究,合成,制定和年级中可用的证据是以前的人/ ATS和指导方针补充材料(3,4]。
团体组成
人队和美国胸科协会选择工作组联合主席(Fernando奥尔金市中心和安迪·布什),领导项目和选择的另一位成员,包括23个有经验的临床医生和研究人员在严重的哮喘和两个严重哮喘患者(贝蒂Frankemolle和多米尼克·Hamerlijnck)代表。两个方法学家(David Rigau和丽贝卡·l·摩根),由人高级方法学家(Thomy妮娅),监督和确保所有的方法论的需求得到满足。系统评价和应用程序级方法进行的工作小组的成员(第欧根尼s·费雷拉和萨拉潜水员)和外部委托(西班牙巴塞罗那伊比利亚美洲Cochrane中心)。方法学家参加了工作组会议,但没有参与制定的建议和没有投票权。
联合主席和专题小组讨论了证据和制定建议。概要文件和证据,证据决策表(补充材料)开发GRADEpro指南开发工具(gradepro.org)被用来促进讨论,其次是投票推荐。所有小组成员披露利益冲突。主席都需要利益冲突有关的管理哮喘。个人与相关利益冲突的参加了讨论的证据,但没有参与制定相关建议的问题,他们有一个相关的利益冲突。
阈值最小临床主要治疗组之间的重要差异(MCIDs)在成年人(包括用于法官根据年级不精确)以下的绝对减少:圣乔治呼吸问卷(SGRQ)改变4分,哮喘控制问卷(ACQ-5, ACQ-6和ACQ-7)得分0.5分的变化,哮喘生活质量问卷(AQLQ)得分0.5分,用力呼气量的变化在1 s (FEV1)改变0.23 L(10.38%从基线)(5- - - - - -7]。
文献搜索
图书管理员(Shandra骑士和Liz Kellermeyer)进行了文献检索策略在MEDLINE进程内和其他非索引引用MEDLINE、Embase和Cochrane中央注册的对照试验,2008年开始和结束最后一个更新9月27日,2018年。这些日期选择捕捉发展严重哮喘治疗因为前面的人/ ATS的指导方针。文献搜索包括系统评价的随机临床试验,包括(中度到重度)哮喘的人群接收感兴趣的干预措施。我们排除了第一阶段(药代动力学和药效学的研究),真实nonrandomised扩展研究和研究报告只以抽象的形式(如。海报或国会演讲)。
结果仅限于人类主题和报告在英语语言。每种策略整合医学主题词和文本对哮喘的主题,与搜索树篱中定义的特定概念的海岸边。补充电子搜索,联系专家hand-searched和引用列表。
证据合成
研究特点、类型的参与者,干预措施,措施和结果提取每一个研究结果。如果数据是服从池,效果估计通过荟萃分析使用审查经理5.3版本(北欧Cochrane中心,哥本哈根,丹麦)。荟萃分析,随机效应模型是利用除非另有说明。二分结果报告为相对风险和持续结果报告为平均差异,除非另有说明。绝对差异报告中所附文件补充材料。综述了判断证据的质量由专责小组成员和验证人方法学家(Thomy妮娅,大卫Rigau和丽贝卡·l·摩根)。
制定和分级的建议
证据档案被送到项目组成员进行审查。使用一个迭代过程进行了面对面的共识和通过电话和电子邮件,最后表决专责小组的所有成员没有相关的冲突,建议制定基于以下考虑:理想的平衡(福利)和不良后果(负担,不利影响和成本)的干预,证据的质量,病人的价值观和偏好,和可行性。
强烈建议是赞成还是反对干预小组确定理想的后果时超过了不良后果(或推荐的交谈)。强烈建议,大多数消息灵通的一个病人。
有条件的推荐是赞成还是反对干预面板时不确定的理想的后果干预超过了不良后果(或推荐的交谈)。不确定性的原因包括低或极低质量证据,平衡理想和不良后果,人口在回顾研究没有统一的会议通知/ ATS严重哮喘标准,或潜在的值和偏好发挥着重要的作用。有条件的建议表明,消息灵通的病人可能做出不同的选择是否有或没有干预。
结果
问题1:一个单克隆抗体anti-IL-5应该用于成人和儿童患有严重哮喘?
IL-5主要细胞因子驱动的嗜酸性粒细胞的炎症反应在哮喘。单克隆抗体这一目标IL-5 (mepolizumab reslizumab)或其受体IL-5Rα(benralizumab)被发现是有效的在改善与哮喘有关的随机对照试验结果和目前美国联邦药品管理局(FDA)批准/欧洲药品局(EMA)。我们确定了12个随机对照试验符合入选标准(8- - - - - -19]。我们包括数据仅供参与者在FDA / EMA许可或20毫克剂量皮下剂量从第二阶段benralizumab试验。这些试验的荟萃分析的证据是在以下部分总结。哮喘发作,症状,哮喘控制、生活质量,使用系统性皮质类固醇和不良事件被认为是“关键的结果”。肺功能的变化被认为是一个“重要”的结果。
总结的证据
Mepolizumab
三个在青少年和成年人的研究符合入选标准(8- - - - - -10]。三个都是随机安慰剂对照试验严重嗜酸性哮喘患者(血液中嗜酸性粒细胞计数µL≥300−1在前12个月筛查或≥150µL−1在筛选/口服皮质类固醇(OCS)优化期)认为这个工作组代表人口的严重哮喘受试者所定义的人/ ATS严重哮喘指南。两项研究需要病人有至少两个发作前一年尽管经常使用大剂量吸入激素(ICS)加上另一个控制器(9,10),而另一项研究调查了steroid-sparing mepolizumab在OCS-dependent哮喘的影响8]。
Mepolizumab疗法与任何恶化的速度减少50%(率比为0.5,95%可信区间0.39 - -0.65;绝对风险0.92与1.69事件·病人−1·年−1)和减少64%发作需要急诊服务或住院(率比为0.36,95%可信区间0.20 - -0.66;绝对风险0.05与0.15事件·病人−1·年−1)。与安慰剂相比,那些分配给mepolizumab经验绝对下降0.43分(即。改进)ACQ-5 (95% CI−0.56−0.31点)和绝对下降7.14分(即。改进)SGRQ (95% CI−9.07−5.21分)。Mepolizumab,相对于安慰剂,导致平均50% (95% CI 20 - 75%)剂量的减少维护商务在一项研究中,135名患者(8]。FEV mepolizumab效果1不到MCID阈值。
Reslizumab
四个出版物,包括五个随机对照试验满足入选标准(11- - - - - -14]。C阿斯特罗et al。(13报道了两个重复试验。三个五个随机对照试验包括青少年除了成人参与者(11,13]。所有的研究除了一个(12)包括患者混合(中度和重度)哮喘的严重程度。三个随机对照试验的入选标准使用血液嗜酸性粒细胞µL≥400−1(11,13,14)和一个随机对照试验用痰嗜酸性粒细胞≥3%12]。一个随机对照试验包括参与者没有血液嗜酸性粒细胞计数,但随后进行了亚组分析使用血液嗜酸性粒细胞截止400µL−1(14]。总的来说,reslizumab治疗是降低54%在任何恶化(率比为0.46,95%可信区间0.37 - -0.58;绝对风险0.84与1.81事件·病人−1·年−1)相对于安慰剂和减少33%发作需要急诊或住院治疗上(率比为0.67,95%可信区间0.39 - -1.17;绝对风险0.077与0.12事件·病人−1·年−1)。Reslizumab疗法也降低了风险的患者至少有一个恶化(29.2%与46.7%;风险比0.63,95%可信区间0.53 - -0.76)。在研究参与者会议人/ ATS严重哮喘的诊断标准,reslizumab治疗是降低60%的风险有一个或多个发作(7.5%与18.9%;风险比0.40,95% CI 0.13 - -1.20)
相对于安慰剂的参与者,这些分配给reslizumab经历了绝对下降0.26分(即。改进)ACQ-7 (95% CI−0.33−0.18点)和绝对增加0.28分(即。改进)AQLQ (95% CI 0.17 - -0.39分)。FEV reslizumab效果1没有穿过MCID阈值。
Benralizumab
五个随机对照试验评估benralizumab满足入选标准(15- - - - - -19]。四个研究包括一个混合人口中度或重度哮喘患者(15- - - - - -18]。五个随机对照试验的两个除了成人参与者(包括青少年15,17]。一项研究调查了steroid-sparing benralizumab在OCS-dependent哮喘的影响18]。
总的来说,benralizumab疗法与任何恶化的速度减少42%(率比0.58,95%可信区间0.47 - -0.73;绝对风险0.64与1.19事件·病人−1·年−1),并减少38%的患者数量与一个或多个发作(35.9%与51.1%;风险比0.62,95% CI 0.36 - -1.06)相对于安慰剂。在研究参与者会议人/ ATS严重哮喘的诊断标准,benralizumab疗法与发作减少55%(一个或多个急性加重患者的23.3%与52%;风险比0.45,95%可信区间0.28 - -0.72)。那些需要急诊或住院治疗上也减少了(率比为0.45,95%可信区间0.14 - -1.47;绝对风险0.043与0.18事件·病人−1·年−1人队)和更大的大小对病人会议/ ATS严重哮喘的诊断标准(率比为0.07,95%可信区间0.01 - -0.63;绝对风险0.02与0.32事件·病人−1·年−1)
相对于安慰剂的参与者,这些分配给benralizumab经历了绝对下降0.29分(即。改进)ACQ-6 (95% CI−0.4−0.17点)和绝对增加0.32分(即。改进)AQLQ (95% CI 0.19 - -0.45分)。FEV benralizumab效果1低于MCID。从基线值OCS剂量减少(范围)在最后访问(星期28)为25.0%(150 - 100%)安慰剂组(n = 75)和75.0% (50 - 100%)benralizumab组(n = 73) (18]。
的不利影响
与安慰剂相比,发展任何不良事件参与者的风险比为0.93 (95% CI 0.88 - -0.99) mepolizumab (74.8%与79.6%),0.88 (95% CI 0.81 - -0.96) reslizumab (67.1%与80.4%)和0.96 (95% CI 0.91 - -1.01) benralizumab (73.6%与75.5%)。同样,参与者经历了严重不良事件的风险降低,当分配给anti-IL-5策略药物(补充材料)。有任何不良事件的风险降低是可能由这些药物的减少严重哮喘发作。
数据是可用的与毒品有关从所有三个mepolizumab试验不良事件,但是只有两个五reslizumab试验和一个五benralizumab试验。这些数据表明,相对于安慰剂,参与者分配给mepolizumab与毒品有关的不良事件(13.3%的风险更大与9.2%;风险比1.35,95% CI 1.01 - -1.80),这些分配给reslizumab(8%风险较低与11.9%;风险比0.69,95% CI 0.44 - -1.09)和分配给benralizumab(13.3%风险更大与9.2%;风险比1.46,95%可信区间0.96 - -2.21)。与毒品有关的不良事件没有预定义的结果,项目组成员并不认为这一结果在整个确定的影响的证据。
好处
Anti-IL-5和anti-IL-5Rα疗法减少急性加重,患者住院治疗上严重嗜酸性哮喘。Mepolizumab和benralizumab是有效地降低维护corticosteroid-dependent严重哮喘患者口服剂量。
危害
所有三个anti-IL-5策略药物的耐受性良好。不良反应的频率与安慰剂相比相类似。
结论
anti-IL-5策略减少急性加重患者的严重嗜酸性哮喘。Mepolizumab和benralizumab有效地降低口服避孕药剂量corticosteroid-dependent哮喘。对哮喘的影响控制、生活质量和FEV1对所有药物和适度的不符合MCID阈值。
研究需求和额外的考虑
需要直接比较,进一步指导选择适当的anti-IL-5药物。不确定性存在最好的生物标志物和周围血嗜酸性粒细胞阈值预测anti-IL-5治疗的反应。除了血液嗜酸性粒细胞,anti-IL-5疗法的疗效取决于预先存在的哮喘发作的程度。这应该是考虑在考虑这种形式的治疗的临床和成本效益。数据从青少年无法mepolizumab reslizumab,而对于benralizumab有数据数量有限的青少年患有严重哮喘。没有数据在年幼的儿童(年龄< 5年)。因此,需要更多的证据来儿科年龄组提供更高质量的建议。
别人在说什么
2019年全球倡议对哮喘(吉娜)指南20.)和国家健康研究所和护理卓越(NICE)技术评估指导(21- - - - - -23)包括mepolizumab reslizumab和benralizumab附加治疗选择严重嗜酸性哮喘(吉娜步骤5)。
人/ ATS的建议
我们建议一个anti-IL-5策略作为附加治疗成年人严重不受控制的哮喘患者与嗜酸性粒细胞的表型和那些患有严重corticosteroid-dependent哮喘(工作组给这一个条件推荐因为在研究入选标准不一致与人一致/ ATS严重哮喘定义)。
讲话
这些药物的高成本及其对成本效益的影响,股权和可行性实施必须由临床医生的好处对哮喘结果显示所有anti-IL-5和anti-IL-5Rα战略药物(24]。由于数量有限的治疗的儿童或青少年,项目组无法提供推荐使用anti-IL-5和anti-IL-5Rα抗体在这个年龄段。
问题2:测量特定的生物标志物应该用于指导起始治疗用单克隆anti-IL-5或IL-5Rα抗体在成人和儿童患有严重哮喘?(选择生物标记F伊诺,外围或痰嗜曙红细胞和血清periostin)
总结的证据
我们确定了12个随机对照试验anti-IL-5疗法在儿童和成人12 - 75岁计算微分响应中治疗组的患者更高或更低水平的血或痰中嗜酸性粒细胞事后分析(10- - - - - -17,19,25,26]。一项研究是两个随机对照试验的荟萃分析mepolizumab的治疗反应结合100毫克南卡罗来纳州。和75毫克剂量静脉血液嗜酸性粒细胞水平的分析(26]。值得注意的是,四只招募受试者的研究证据的嗜酸性哮喘,定义为痰嗜酸性粒细胞或血液嗜酸性粒细胞水平≥300µL≥3%−1(11- - - - - -13,25]。六个研究包括儿童年龄≥12年(10,11,13,15,17,26]。最常见的测量生物标志物是血嗜酸性粒细胞计数。只有一项研究评估痰嗜酸性粒细胞水平(12]。一个额外的研究评估是否存在持续升高痰或血嗜酸性粒细胞治疗失败的指标,合理的添加另一种anti-IL-5策略27]。
否决评估基线血嗜酸性粒细胞水平,因此嗜酸性粒细胞的定义什么是跨anti-IL-5策略不同。研究mepolizumab专门评估血液嗜酸性粒细胞≥150µL截止−1。mepolizumab,有73% (95% CI 82 -−−59%)减少急性加重那些血液嗜酸性粒细胞水平≥500µL−1而减少36 - 39%在所有其他群体与嗜酸性粒细胞水平≥150µL−1。值得注意的是,主题与嗜酸性粒细胞水平≥150µL−1构成了近四分之三的人口严重哮喘的研究。患者reslizumabµL基线嗜酸性粒细胞水平≥400−1有发作减少54%;更高的否决没有关联到一个更大的减少急性加重。benralizumab,截止µL≥300−1与显著减少急性加重;然而,目前尚不清楚什么最优截止应该因为即使< 300µL主题与嗜酸性粒细胞水平−1经历了一个减少急性加重。
影响哮喘控制和生活质量,又不同的数据anti-IL-5策略;其中一个基线嗜酸性粒细胞水平≥150µL−1,63% mepolizumab对待与减少41%与安慰剂治疗取得了≥0.5分从基线ACQ-5(风险比为1.53,95%可信区间1.27 - -1.84)。改善哮喘控制相似那些高嗜酸性粒细胞的基线水平(≥300或µL≥500−1)。benralizumab,只有受试者基线≥300µL嗜酸性粒细胞水平−1经历了一个显著的改善哮喘控制、评估ACQ-6分数的变化从基线(平均差−0.28点,95% CI 0.41−−0.15分),而那些有一个< 300µL嗜酸性粒细胞水平−1没有(平均差−0.20点,95% CI 0.44−-0.3分)。同样对于reslizumab,截止≥400µL嗜酸性粒细胞水平−1与改善哮喘控制(ACQ-7平均差)从基线−0.27点(95% CI 0.36−−0.19分),而那些有一个嗜酸性粒细胞水平< 400µL−1没有显著的好处(−0.12点,95% CI 0.33−-0.09分)。痰液嗜酸性粒细胞水平只考虑在一项研究中reslizumab [12)和痰被归类为≥10%或低于10%的水平。组之间没有统计学差异发现哮喘控制水平。有一个趋势血液嗜酸性粒细胞水平较高与更大的改善哮喘控制。
一个额外的研究不包括荟萃分析,评估体重调整一下给的治疗反应注射。reslizumab患者先前接受100毫克南卡罗来纳州。mepolizumab [27]。报道称,持续的高水平的嗜酸性粒细胞(血液µL > 300−1和痰> 3%)治疗后与mepolizumab特征反应。在这些学科的体重调整一下给剂量reslizumab管理。发现进一步改善症状和减少与增加reslizumab嗜酸性粒细胞是可能的。这些数据表明,不受控制的嗜酸性粒细胞的炎症反应的证据,所体现的痰或血嗜酸性粒细胞水平较高,可能是有用的在决定哪些科目可能受益于额外的anti-IL-5策略;然而,这需要进一步确认。
好处
具体截止血液嗜酸性粒细胞计数预测改善哮喘控制和减少急性加重anti-IL-5策略而异。然而,有非常低质量证据表明mepolizumab可能进一步受益减少急性加重患者的基线血嗜酸性粒细胞µL≥500−1与那些嗜酸性粒细胞的水平相比150 - < < 150年,300年和300年——< 500µL−1。
危害
有五个研究评估不良事件在benralizumab或reslizumab [11,13- - - - - -17]。mepolizumab没有的数据评估不良事件率的差异基于血液嗜酸性粒细胞水平。在不良事件没有区别那些更高与降低benralizumab的嗜酸性粒细胞计数。嗜酸性粒细胞reslizumab,只有受试者基线µL≥400−1在筛选招募;最少的不良事件发生在该组织没有嗜酸性粒细胞计数数据的时候招聘与基线患者嗜酸性粒细胞µL≥400−1。有那些不良事件的数量减少5%的嗜酸性粒细胞计数µL≥400−1虽然统计相关,可能没有临床意义。最近的研究已经表明benralizumab和mepolizumab在长期保持一个适当的安全性使用2和4.5年,分别是(28,29日]。
其他的考虑
大多数的研究集中在血液中嗜酸性粒细胞作为生物标志物,有痰嗜酸性粒细胞和有限的数据没有数据F伊诺或血清periostin。血嗜酸性粒细胞可以测量任何标准实验室,增加其作为生物标志物的可行性;然而,额外的测试点之外的治疗可能需要确定基线水平,尤其是在患者或最近服用系统性皮质类固醇。它比痰嗜酸性粒细胞可接受水平,目前只执行在专门的中心。应该注意的是,可能会导致非特异反应性(如。寄生虫感染)外周血嗜酸性粒细胞,尤其是在低收入和中等收入的设置。
否决评估响应不同跨anti-IL-5药物和没有研究数据比较使用不同的截止水平治疗方案。最后,大多数anti-IL-5策略使用固定剂量方案基于随机对照试验数据表明高原剂量反应;然而,一项研究表明,嗜酸性粒细胞持续尽管anti-IL-5策略,应考虑为契机,附加reslizumab使用体重调整一下给剂量方案(27]。
结论和研究需求
虽然数据表明,学科水平较高的血嗜酸性粒细胞计数受益更多anti-IL-5策略,我们回顾了证据不显示一个特定水平的血液嗜酸性粒细胞µL≥150−1µL mepolizumab,≥300−1µL benralizumab和≥400−1reslizumab绝对反应阈值,作为临床效益仍然可以观察到一些病人低于这些值。基于现有证据(非常有限),痰液嗜酸性粒细胞可能不添加到响应大于血液嗜酸性粒细胞的预测水平。
确定患者的基线嗜酸性粒细胞计数可能需要不止一个测量,这个生物标志物是高度变量和显著减少系统性皮质类固醇和ICS。现在还不知道如果嗜酸性粒细胞水平哮喘恶化时期获得更好的预测治疗反应相比,这些测量临床稳定的时期。未来的研究应该关注为成人和儿童开发额外的生物标记,可以使用点预测响应不同anti-IL-5的治疗策略。
别人在说什么
2019年吉娜指南(20.建议使用一个anti-IL-5 anti-IL-5Rα病人仍然不受控制的战略尽管步骤4或5血嗜酸性粒细胞≥300µL的疗法−1。
人/ ATS的建议
我们建议血液嗜酸性粒细胞计数分界点µL≥150−1可用于指导anti-IL-5起始成人患者的严重哮喘和哮喘发作前的历史(有条件的建议,低质量的证据)。
讲话
项目组高度重视减少急性加重和更大的生物测量的可行性,在成本和侵袭性和较低的值。
问题3:测量特定的生物标志物应使用,除了总IgE水平,指导起始治疗用单克隆IgE抗体的成人和儿童患有严重哮喘?(选择生物标记F伊诺,外围或痰嗜曙红细胞和血清periostin)
总结的证据
我们确定了三个随机、双盲安慰剂对照试验(31日- - - - - -33招募参与者年龄12 - 75年。其中两项研究[32,33)1014名合格的参与者形成的证据工作组的建议。这两个试验包括个人控制哮喘。在一项研究[33),患者不受控制的症状而ICS有或没有一个控制器。在其他研究中(32),只有参与者患有严重哮喘持续招募的哮喘仍不受控制,尽管ICS和长效β2受体激动剂(腊八粥)。
在这两个试验,合格的参与者被随机1:1接受omalizumab或安慰剂。Omalizumab剂量的基础上确定预处理血清总IgE水平(IU·毫升−1)和体重(公斤)根据欧洲(33)或ATS (32]omalizumab计量表,确保最小omalizumab剂量为0.008毫克公斤−1·IgE−1(IU·毫升−1)每2周或至少0.016 mg·公斤−1·IgE−1(IU·毫升−1每4周)。
Busse等。(33预先计划分析,将参与者分成两个子组根据嗜酸性粒细胞计数在筛查:低(< 300µL−1)、高(≥300µL−1)。一个亚组分析是由Hananiaet al。(32),将参与者分为高、低子组:F伊诺低<十亿分之19.5,高≥十亿分之19.5;外周血嗜酸性粒细胞< 260µL低−1、高≥260µL−1;ng和血清periostin水平低< 50毫升−1ng,高≥50毫升−1。
池的两项研究的数据是不可能的。在Busseet al。(33),恶化率有显著改善(危害比为0.41,95%可信区间0.20 - -0.84)和临床微不足道但FEV显著更大的变化1% pred在24周(平均差7.35,95% CI 1.38 - -13.31)与omalizumab患者与安慰剂比较高嗜酸性粒细胞计数,而没有差异,嗜酸性粒细胞(< 300µL患者低−1)。在这项研究中,Hananiaet al。(32),有一个大大延长时间和omalizumab第一哮喘恶化患者与安慰剂比较高(≥260µL−1嗜酸性粒细胞计数在48周随访(风险比为0.64,95%可信区间0.48。0.85),而没有患者低(< 260µL的差异−1)嗜酸性粒细胞计数(风险比为0.95,95%可信区间0.68 - -1.33)。然而,这些子组之间没有显著差异。没有差异AQLQ 48周时omalizumab患者与安慰剂比较高(≥260µL−1)嗜酸性粒细胞(平均差0.14分,95% CI 0.11−-0.30分),虽然是一个小的统计,但没有临床意义重大,差异较低(< 260µL−1)嗜酸性粒细胞群(平均差0.26分,95%可信区间0.06 - -0.46分)。
在亚组分析F伊诺(32),有显著的恶化率相对降低omalizumab患者与安慰剂比较高(≥19.5磅)F伊诺在48周的随访(53%,95%置信区间CI 37 - 70%),而对那些病人没有差异较低(< 19.5磅)F伊诺(16%,95%置信区间CI−32 - 46%)。时间先用omalizumab哮喘恶化,与安慰剂相比,显著延长患者的高(≥19.5磅)F伊诺在48周的随访(危害比为0.38,95%可信区间0.24 - -0.60),而没有差异,患者低(< 19.5磅)F伊诺(危险比为1.00,95%可信区间0.62 - -1.61)。也有较大的变化意味着AQLQ omalizumab与安慰剂比较高(≥19.5磅)F伊诺在48周的随访患者(平均差0.39分,95%可信区间0.06 - -0.72分),而没有差异低(< 19.5磅)F伊诺患者(平均差0.24分,95% CI 0.09−-0.57分)。
没有差异的相对减少恶化率在48周或FEV1当omalizumab与安慰剂比较ng periostin高(≥50毫升−1ng)或低(< 50毫升−1)患者(32]。然而,与安慰剂相比,omalizumab AQLQ改善患者的低(< 50 mg·毫升−1在48周的随访)periostin水平(平均差0.50分,95%可信区间0.22 - -0.78分),而没有差异高(≥50 ng·mL患者−1)血清periostin水平(平均差0.10分,95% CI 0.19−-0.39分)。
好处
omalizumab与安慰剂相比,患者在基线的存在血液嗜酸性粒细胞计数µL≥260−1FEV与更大的改进1,减少发作率以及长时间先恶化,相比之下,那些血嗜酸性粒细胞计数< 260µL−1。
在omalizumab与安慰剂相比,患者的存在F伊诺≥AQLQ十亿分之19.5与改善,降低恶化速度和更长的时间比那些先恶化F伊诺< 19.5磅。患者在omalizumab与安慰剂相比,存在ng periostin < 50毫升−1与改善AQLQ相比那些periostin≥50 ng·毫升−1。Periostin水平,然而,没有预测反应加重或肺功能。没有证据表明periostin是一个合适的生物标志物指导哮喘治疗儿童或青少年。水平受年龄的影响,骨骼的生长和青春期34]。
危害
没有差异omalizumab患者的不良反应与根据高或低安慰剂F伊诺、血液嗜酸性粒细胞或periostin。
其他的考虑
效应的估计包括一个研究(两个随机对照试验的荟萃分析是不可能的),介绍了一些不确定性,由于数量有限的病人根据生物标志物阈值包含在每个子群。此外,偏见的风险是高完整性的数据,由于相当数量的病人并不在基线评估生物标记。
结论和研究需求
血嗜酸性粒细胞计数和F伊诺水平可能是有用的在选择病人最有可能实现一个更积极的影响加重,肺功能治疗与安慰剂相比omalizumab。没有副作用的差异的基础上,高和低生物标志物子组,表明高血嗜酸性粒细胞和高F伊诺患者达到临床效益没有额外的负面影响,而低生物标志物患者有不利影响的风险在可能有更少的临床受益。
其他排除研究的使用也使重要的观察血液嗜酸性粒细胞选择omalizumab病人最有可能的反应。需要特别注意的是研究C一张专辑等。(35),分析报道,集中两个随机对照试验的结果。B的研究usseet al。(36)和年代奥立et al。(37)都是3级,双盲安慰剂对照试验,包括1071参与者与安慰剂比较omalizumab参与者有中度到重度哮喘。集中分析在2018年发表的调查年恶化率omalizumab组与安慰剂的子组血嗜酸性粒细胞:高(≥300µL−1)和低(< 300µL−1)[35]。结果支持工作组的建议。有一个更明显减少omalizumab发作率与安慰剂组的高生物标志物群,即。对于那些嗜酸性粒细胞计数≥300µL−1有发作减少67%相比,减少了45% < 300µL−1组。
与先前的研究相比,发现omalizumab出版的有效性没有不同生物标志物水平。872严重过敏性哮喘患者的回顾性研究显示,omalizumab发作减少了58.4% (95% CI 52.7 - -63.4%)的高生物标志物(嗜酸性粒细胞计数µL≥300−1)集团与58.1% (95% CI 52.7 -63.4%)低生物标志物组(< 300µL嗜酸性粒细胞计数−1)[38]。
未来的随机对照试验应该评估基线血液嗜酸性粒细胞F伊诺作为个人和结合生物标志物进一步确定其预测能力应对治疗多种结果包括急性加重,肺功能以及patient-reported结果如AQLQ和哮喘控制。此外,有必要确定支持临床决策对于延续的生物标志物与中止单克隆ige策略的成人和儿童患有严重哮喘。
别人在说什么
2019年吉娜指南(20.血嗜酸性粒细胞水平≥260µL)状态−1和F伊诺≥20磅的因素可以预测对治疗的反应。
无论是2019年英国胸协会/苏格兰校际指南网络(BTS /标志)(39)也不错的哮喘指南(30.)让评论预测生物标志物ige治疗反应。
人/ ATS的建议
在成人和青少年严重哮喘患者被认为是omalizumab我们建议:
使用血液嗜酸性粒细胞截止µL≥260−1识别青少年(> 12年)和成人严重的过敏哮喘患者更有可能受益于ige治疗(有条件的推荐,低质量的证据)。
使用一个F伊诺截止≥十亿分之19.5确定青少年(> 12年)和成人严重的过敏哮喘患者更有可能受益于ige治疗(有条件的推荐,低质量的证据)。
讲话
因为这些建议没有前瞻性评估、治疗决策应该考虑这些生物标志物阈值谨慎,嗜酸性粒细胞或患者F伊诺值低于提出否决omalizumab仍然可以从中受益。此外,这些阈值在很大程度上取决于一个特定的研究(32]。Periostin是省略了这些建议,因为这不是临床可用的,它不是有用的生物年龄< 12岁儿童,因为它也是由骨骼生长。
建议重视增加当血液嗜酸性粒细胞和治疗反应F伊诺用于选择病人和低价值periostin的使用。
问题4:长效吸入毒蕈碱的拮抗剂用于成人和儿童患有严重哮喘?
总结的证据
我们确定了三个随机,安慰剂对照试验在成人18 - 75岁(一个交叉和两个并行的设计),一个试验在青少年儿童(12 - 17岁)和一个试验(11岁)40- - - - - -42]。这些试验包括严重的不受控制的哮喘患者吉娜步骤4 - 5或NAEPP第五步疗法。成年人至少服用大剂量ICS结合腊八,而青少年和孩子们对待中等剂量ICS腊八,第三个控制器。
在青少年和儿科的研究中,比的比例符合条件的患者随机接受tiotropium 5µg(2泡芙2.5µg)或2.5µg(2泡芙1.25µg)或安慰剂(2泡芙),每个交付至12周通过Respimat软雾吸入器附加pre-enrolment背景与ICS治疗+一个或多个控制器疗法。而两个成人研究[41]相比5µg tiotropium(2泡芙2.5µg)由Respimat超过48周的安慰剂,一个成人的研究(40涉及一个8周,三方交叉设计5µg tiotropium(2 2.5µg)的泡芙,10µg tiotropium(2 5的泡芙µg)和安慰剂,并被排除在进一步分析和主要的荟萃分析。剩下的四个试验登记共有1433名参与者(2.5µg剂量,n = 528),汇集了荟萃分析告知工作组的判断。
整个四parallel-arm试验包括儿童,青少年和成年人,添加tiotropium 5µg导致改善意味着FEV的高峰1响应与安慰剂比较(123毫升,95%可信区间88.2 - -158.7毫升),但临床统计学意义微不足道的差异。确定性的严重不精确估计也指出每个年龄组。添加tiotropium 5µg也略微改善ACQ-7(−0.11点,95% CI 0.2−-0.01分)和预防哮喘恶化(基于发作或症状,风险比0.79,95%可信区间0.7 - -0.89;133年绝对风险,95% CI 54 - 122,少恶化事件每1000)与安慰剂相比,但是,确定性的严重不精确估计以儿童和青少年。在儿童和青少年中,除了2.5 tiotropiumµg没有改善哮喘控制分数但也提高FEV1% pred(平均差4.99,95% CI 2.84 - -7.15)和减少哮喘恶化(风险比为0.66,95%可信区间0.45 - -0.97)。事后分析调整槽FEV的意思1/用力肺活量反应孩子还演示了跨度为统计上的显著改善与安慰剂与tiotropium剂量,8周后除了tiotropium 2.5毫克。
两个成人试验,治疗tiotropium 5µg没有导致AQLQ显著差异(平均差0.10分,95% CI 0.04−-0.23分),但增加了一次先恶化需要口服避孕药(危险比安慰剂0.79,95%可信区间0.62 - -1.01)。哮喘发作需要住院太罕见的tiotropium 453例(16)和安慰剂(20 454名受试者)武器得出结论(41]。成年人的交叉研究(40],被排除在主要分析同样指出有利影响tiotropium 5µg(平均差139毫升,95%可信区间96 - 181毫升)和10µg(平均差170毫升,95%可信区间128 - 213毫升)FEV峰值1在成人的反应。
不良事件在tiotropium武器与安慰剂比较少在这四个试验(风险比为0.92,95%可信区间0.86 - -0.98)。严重不良事件在治疗同样罕见的武器。
好处
长效毒蕈碱的拮抗剂(喇嘛)治疗在儿童,青少年和成年人患有严重哮喘可以提高FEV1和哮喘控制可以减少损失。在成人中,治疗tiotropium 5µg也改善哮喘控制和增加时间先恶化。
危害
有一个儿童不良事件的频率较低,青少年和成年人对待tiotropium 5µg与安慰剂相比。严重不良事件的发生频率也低,几乎等于安慰剂。
结论和研究需求
添加tiotropium提高FEV1并提供了有利影响儿童症状控制,青少年和成年人患有严重哮喘不与吉娜4 - 5步控制,NAEPP第五步联合疗法。有太少的严重恶化,要求大一,得出明确的结论,从中受益。基于估计观察tiotropium有益影响,项目组认为这些好处大于负面影响,负担和成本与此相关治疗严重哮喘的管理。
在合并后的年龄组,tiotropium是有效预防哮喘恶化的综合结果包括控制和加重症状。然而,治疗的效果并没有显著的青少年和儿童,可能由于小样本大小和研究这些试验持续时间短。没有足够的证据的有利影响tiotropium在儿童和青少年患有严重哮喘严重发作,应进行长期试验群足够大。有额外的喇嘛(umeclidinium和格隆)目前可替代长期支气管扩张剂治疗严重的哮喘。治疗umeclidinium和格隆对肺功能有有益的影响,在患有轻度至中度症状控制,持续哮喘(43- - - - - -45),但尚未评估作为一种辅助治疗严重的哮喘。
未来的研究还应该关注严重哮喘的识别子组优先响应可能受益于step-wide喇嘛的毒蕈碱的对手相比,腊八粥等替代升压选项或增加ICS剂量。子群分析试验对轻度至中度持续性哮喘组受试者表明,与固定或子组基线气流阻塞可能优先响应喇嘛(45,46]。三个随机对照试验只包括与FEV科目1< 80%的预测。Kerstjenset al。(47]显示那些筛选FEV有利影响1< 60%或60 - 80%的预测。两个试验在儿童和青少年哮喘患者FEV160 - 90%的预测(42,48]。因此,它是不清楚个人,尤其是成年人,患有严重哮喘和肺功能与高剂量ICS联合治疗和腊八将受益于增加的喇嘛。
应答分析严重哮喘的审判队列显示同样有利影响当比较基于基线肺功能子组,年龄、性别、种族、身体质量指数和种族团体。微分跨种族的影响很难确定,因为少数种族(黑人和亚洲人)和西班牙裔族群代表绝大少数的这些试验(47]。未来试验越来越多样化严重哮喘组应该提供洞察喇嘛在这些群体的有利影响,大部分经验与哮喘有关的发病率。基于遗传变异的研究来评估应答器组(药理遗传学研究)也应该使用DNA样本执行之前和未来的临床试验。
人/ ATS的建议
为儿童,青少年和成年人患有严重哮喘控制尽管吉娜步骤4 - 5或NAEPP第五步疗法,我们建议增加tiotropium(强烈建议,中等质量的证据)。
讲话
虽然项目组只发现数据5µg成年人患有严重哮喘的疗效,对肺功能的影响类似于fda批准2.5和5µg剂量评估并行,安慰剂对照试验与轻度至中度哮喘的成年人。此外,青少年中度和重度哮喘患者临床试验表明,2.5和5µg剂量同样有效。这个建议高度重视改善症状控制和减少急性加重。强度的建议是基于以下考虑当比较tiotropium的加法与没有添加。温和的确定性的证据表明大效益和微不足道的伤害,显然有利于干预的平衡效果。Tiotropium可能被认为是可接受的,可能可行的实现。这个建议也占该吸入治疗的可行性与替代附加生物治疗的成本和负担严重的哮喘。
问题5:大环内酯物(应该即。阿奇霉素、克拉霉素)用于成人和儿童患有严重哮喘?
总结的证据
前面的人/ ATS指南做了一个长期大环内酯物抗生素应该有条件的建议不用于治疗成人或儿童患有严重哮喘,基于现有证据(1]。自那时以来,六个随机对照试验进行(50- - - - - -55),其中五只包括成年人和只包括一个孩子6 - < 18岁。有不同定义的持续的或不受控制的哮喘症状和没有遇到人/ ATS严重程度的标准。三项研究阿奇霉素使用;其中两个(共计529人)使用剂量范围从250到500毫克三次每周治疗一段26-48周(50,51]。另一个(n = 97)使用剂量600毫克·天−13天,600 mg·周−1此后11周(53]。克拉霉素随机对照试验(共计171人)使用600毫克每日两次,从8到16周治疗持续时间(54,55]。儿童(n = 55),阿奇霉素夜间剂量是根据体重,从250毫克批准公斤和500毫克> 40公斤总数为12个月(这个研究提前终止在30周由于缺乏临床疗效)(52]。
与安慰剂相比,在48周的随访中,阿奇霉素联合中度和重度发作减少(1.07与1.86事件·病人−1·年−1;风险比0.59,95% CI 0.47 - -0.74)51]。此外,大环内酯类减少的数量至少有一个中度或重度哮喘患者恶化和时间先恶化。然而,它并没有减少严重发作(25.3%与34.6%;风险比0.77,95% CI 0.44 - -1.34)在儿童或成人,在随访期间从24到48周(50- - - - - -52]。阿奇霉素和克拉霉素治疗改善ACQ-7(平均差0.11分,95% CI 0.34−-0.12分)或AQLQ(平均差0.16分,95% CI 0.06−-0.37分)MCID以外的成年人。
相对于安慰剂,阿奇霉素和克拉霉素治疗成人或儿童并不是与post-bronchodilator FEV的变化有关1% pred(平均差1.95,95%可信区间2.42−-6.32)或pre-bronchodilator FEV1L(平均差0.37,95% CI 2.17−-2.91),到达MCID (50,53,54]。
克拉霉素对气道炎症的影响不一致,只有一两个研究表明显著减少气道嗜中性(55]。与安慰剂相比,大环内酯物治疗成人与较低的数量需要抗生素的下呼吸道感染(20.9%)与35.6%;风险比0.60,95% CI 0.45 - -0.79)50,51]。
研究参与者的数量至少有一个不良事件(67.3%)与72.2%;风险比0.93,95% CI 0.73 - -1.19)和严重不良事件(9.1%的数量与11.4%;风险比0.81,95% CI 0.52 - -1.24)在成人或儿童没有不同于安慰剂(50,51,53,54]。
好处
大环内酯类减少哮喘发作的数量和至少一个研究表明,这种效果是类似的参与者(有或没有嗜酸细胞增多症51]。对哮喘控制的影响和生活质量不达到MCID。
危害
慢性大环内酯物治疗腹泻的发病率增加;然而,严重不良事件的数量或数量的参与者和至少一个不良事件并不是不同的安慰剂。虽然大环内酯类QT延长或听力损失的潜在风险,据报道这些事件的频率并不高于安慰剂组在基线患者谁没有听到赤字或异常长时间的校正QT (51]。相对于安慰剂,鼻和咽的患病率macrolide-resistant链球菌增加一项研究[50),但不是在另一个51]。那些用阿奇霉素治疗48周降低了气道流感嗜血杆菌负载,没有总或致病细菌负荷变化。尽管痰大环内酯物抗性基因增加了在这一组,有一个低利率的抗生素使用和临床诊断感染引起的不良事件51,56]。
结论和研究需求
相对于安慰剂,慢性大环内酯物治疗可以减少有哮喘恶化的风险。然而,并没有确凿的证据表明,治疗在减少严重的恶化或住院治疗上显示任何影响。大环内酯类对哮喘的影响仅限于参与者不受控制或持续症状的疾病,可能是也可能不是恶化倾向;因此,还不确定这种疗法是否会改善结果在这些会议人/ ATS标准严重的哮喘。抗菌素耐药性的出现与长期使用抗生素,如大环内酯物治疗是一个重要的公共卫生问题。潜在的利益严重哮喘需要仔细考虑在此背景下风险个体病人的角度和更广泛的社区。
别人在说什么
2019年吉娜指南(20.)建议处方附加低剂量大环内酯物的患者不要对标准治疗,但分类标示外使用,建议重的好处对抗生素耐药性的可能性。
在2016年的BTS /符号指南[57),使用大环内酯物抗生素哮喘是不推荐;2019年BTS /签署修订的指导方针[39)没有提到长期的使用大环内酯物治疗严重的哮喘。
FDA没有批准使用大环内酯物治疗慢性哮喘。
人/ ATS的建议
我们建议尝试减少哮喘发作的大环内酯物治疗成人哮喘受试者吉娜/ NAEPP第五步疗法,保持持续的症状或不受控制的(有条件的建议,低质量的证据)
我们建议对慢性的使用大环内酯物治疗儿童和青少年严重不受控制的哮喘(有条件的推荐,低质量的证据)。
讲话
建议有条件的,根据需要避免恶化,减少口服避孕药。使用大环内酯类的福利和安全哮喘超出1年还未确定。
问题6:一个单克隆anti-IL-4Rα应该用于成人和儿童患有严重哮喘?
总结的证据
Dupilumab是一个完整的人单克隆抗体针对il - 4受体的α亚基。块2型细胞因子信号的两个关键:il - 4和IL-13。我们确定了三个随机、安慰剂对照试验评估dupilumab作为添加治疗中度到重度哮喘患者(58- - - - - -60]。两个随机对照试验包括青春期(12 - 17岁)和成年人(年龄≥18年)参与者59,60),和一个试验仅包括成人参与者(58]。
在阶段2 b dose-ranging临床试验(58),四个剂量方案dupilumab进行了研究:200或300毫克的药物管理南卡罗来纳州。每2或4周24周。769只成年患者控制哮喘,尽管使用中长期高剂量ICS和腊八粥,是随机1:1:1:1:1分为四个胳膊或安慰剂治疗。主要终点是FEV的变化1(左)在12周患者血液中嗜酸性粒细胞计数µL≥300−1。预先确定二级终端在12周和24包括哮喘恶化速度,严重恶化,哮喘症状评分,FEV哮喘生活质量和变化1(% pred)。
一个阶段3有效性和安全性的随机对照试验(59)是在青少年和成年人有中度到重度的不受控制的哮喘和评估dupilumab附加治疗剂量200毫克(后负荷剂量400毫克)或300毫克(后负荷剂量600毫克)每2周为52周。共有1902名参与者被随机2:2:1:1体积与匹配的安慰剂。主要终端年恶化率(52周)和绝对FEV的变化1(第12周)。二级终端包括FEV的变化1% pred, ACQ AQLQ,以及血液嗜酸性粒细胞计数的亚组分析。
第二阶段3随机对照试验(60)评估dupilumab(300毫克每2周24周)210年青少年和成年人患有严重OCS-dependent哮喘。类固醇dose-optimisation时期后,患者随机接受dupilumab 1:1或安慰剂。在周4—口服剂量调整下来。主要终点是百分比减少口服剂量需要维持哮喘控制。二级终端包括至少50%的患者比例减少口服避孕药剂量和比例的减少患者口服剂量< 5 mg·−1。
这三个试验池的荟萃分析(见证据资料补充材料)。dupilumab对恶化的影响率、哮喘控制哮喘生活质量、肺功能和副作用评估了200年和300毫克剂量在24和52周。血嗜酸性粒细胞的效果差异也被评估。
相对于参与者分配给安慰剂,那些分配给dupilumab(200或300毫克每2周;24岁和52周)经历了大幅降低(46 - 70.5%)的年化利率哮喘急性加重。Dupilumab治疗导致更大比例的参与者OCS-dependent严重哮喘经历>口服剂量减少50%(相对危险度1.49,95%可信区间1.22 - -1.83;95%可信区间12-44绝对风险26日,更减少了50% / 100),口服避孕药的剂量减少< 5 mg·−1(相对危险度1.92,95%可信区间1.46 - -2.53;绝对风险344,95%可信区间172 - 572,每1000)和中止维护OCS(相对危险度1.81,95%可信区间1.28 - -2.57)。FEV的改善1,ACQ-5和AQLQ统计显著性,但是没有达到MCID。
以上结果的影响大小是更大的患者血液中嗜酸性粒细胞计数µL≥300−1与嗜酸性粒细胞< 300µL相比−1(见证据资料补充材料)。群体的一项研究进一步分层研究血液嗜酸性粒细胞< 150、150 - 300和≥300µL−1(59]。年化率率严重恶化事件率在52周,汇集200 - 300毫克的剂量每2周,为0.33 (95% CI 0.26 - -0.42;0.386与1.158事件·病人−1·年−1)的子群与血液嗜酸性粒细胞µL≥300−10.60 (96% CI 0.43 - -0.83;0.515与0.855事件·病人−1·年−1)与150 - 300年血嗜酸性粒细胞µL子群−1和1.04 (95% CI 0.76 - -1.43;0.604与0.576事件·病人−1·年−1)与血液嗜酸性粒细胞< 150µL子群−1。同一项研究报告了类似的结果加重,肺功能分层F伊诺≥50岁≥25 - 50 <和< 25磅。一个事后生物标志物的交互分析发现最大的患者的治疗反应F伊诺≥25磅和血液嗜酸性粒细胞µL≥150−1。
好处
Dupilumab,附加治疗哮喘患者控制在中长期高剂量ICS腊八,可能减少发作,改善哮喘症状和肺功能。效果大于2型患者生物标志物(血液中嗜酸性粒细胞µL≥150−1或F伊诺≥25磅)Dupilumab可能减少严重corticosteroid-dependent哮喘患者口服剂量。
危害
dupilumab疗法的风险似乎很小,与注射部位反应最常见的治疗相关的不利影响。频率的严重副作用是类似于dupilumab与安慰剂相比。然而,治疗相关的瞬态的机制和潜在临床意义血液嗜酸性粒细胞不是完全理解,需要进一步说明。作为dupilumab-mediated嗜酸性粒细胞没有相关不良事件,没有具体的监测的建议。
结论和研究需求
Dupilumab附加疗法大大减少在中度到重度的不受控制的哮喘急性加重(58- - - - - -60]。这是有效地降低严重OCS-dependent哮喘患者口服剂量。Dupilumab疗法也与肺功能的改善,哮喘控制和生活质量。更健壮的改进观察患者嗜酸性粒细胞水平较高。
正在进行的和未来的研究应该提供额外的信息反应的长期安全性和耐久性dupilumab疗法。更多的数据在疗效和安全性还需要在儿童和青少年。未来的研究还应该关注识别特定疾病和人口特征可以预测反应治疗。
别人在说什么
2019年吉娜指南(20.)推荐dupilumab作为附加选项2型哮喘患者严重的嗜酸性或不受控制的高剂量ICS和腊八粥,或要求维护口服避孕药。
不错的指南(30.]目前不包括dupilumab附加的哮喘的治疗选择。
人/ ATS的建议
我们建议dupilumab作为附加治疗成年人严重嗜酸性哮喘患者和那些患有严重的corticosteroid-dependent哮喘不管嗜酸性粒细胞水平(有条件的推荐)。
讲话
建议高度重视减少急性加重和类固醇曝光,和更低的成本或价值干预的负担。
的高成本dupilumab及其对成本效益的影响,股权和可行性实施必须由临床医生对哮喘结果相对于它的好处。由于数量有限的青少年对待anti-IL-4/13,项目组无法提供推荐这个年龄段,没有可用的证据为12岁以下的儿童。
讨论
人/ ATS严重哮喘工作组评估六个问题没有解决前的指导方针。我们进行了系统的文献检索和成绩分析告知建议为每个特定的PICO问题严重哮喘的管理。利益的平衡与负担,不利影响和成本,质量的证据,可行性和可接受性都认为发展中每个推荐(表2)有条件的建议是为使用anti-IL-5和anti-IL-4/13策略严重不受控制的嗜酸性粒细胞的表型。Anti-IL-4/13也表示对系统性corticosteroid-dependent严重哮喘受试者不管嗜酸性状态。特定的嗜酸性粒细胞和F伊诺否决建议识别那些最伟大的响应anti-IL-5或ige疗法的可能性。使用吸入tiotropium被推荐为青少年和成年人患有严重哮喘控制尽管吉娜步骤4 - 5或NAEPP第五步疗法。慢性大环内酯物治疗的试验条件建议减少哮喘发作症状持续或不受控制的病人在吉娜第五步或NAEPP第五步疗法。这些建议时应该重新考虑新的证据。
它一直欣赏的传统要求良好的随机对照临床试验不能反映病人的现实中看到的诊所61年- - - - - -63年]。实施严格的诊断要求,如。成年人吸烟与哮喘常常被排除在外,以避免无意的慢性阻塞性肺病的误诊。然而,这是不合逻辑的;不吸烟者也有慢性阻塞性肺病,那些烟雾和哮喘可能抗类固醇,因此更多,而不是更少可能从生物制剂中获利。经常有一个要求急性支气管扩张剂可逆性证明,尽管这不是预测对治疗的反应和没有统一的定义。
可能有两个原因排除严重哮喘患者的试验,例如,一个型2单克隆[61年,63年]。第一个完全合乎逻辑的理由是没有任何证据表明2型活动;第二,更可疑,2型激活的存在,但同时共存的资格,如吸烟或变量气流阻塞的缺失。威塞克斯集团最近评估2型生物制剂的37个随机对照试验,发现< 10%的威塞克斯严重哮喘患者队列会被加入了具有里程碑意义的3期临床试验的生物疗法,排除常见原因是未能证明其固定和可变的气流阻塞(61年]。嗜酸性哮喘患者的排斥率更高。在社论的64年),认为未来试验的正确的方法,例如,2型与治疗策略将包括所有这些特征的气道嗜酸性粒细胞,不管是否有其他功能的哮喘。这是符合提倡的方法《柳叶刀》委员会(63年]还发现的好处型2策略“嗜酸性慢性阻塞性肺病”[65年,66年]。幸运的是授权当局采取的方法关注气道嗜伊红血球过多的治疗特点,否则许多患者可能不会获得这些药物中获益。这将是重要的上市后监测,应要求昂贵的药物,确认功能如吸烟和固定气流阻塞不影响对治疗的反应。
产生的另一个重要的问题是只有真正的严重,患者哮喘应该符合生物制品。最初的人/ ATS工作组定义,和很多人一样,严重程度定义规定水平的治疗与不良结果如哮喘、慢性症状和风险(1]。内在的定义是,坚持药物治疗已经检查,发现是足够了。然而,越来越清楚的是,患者更低剂量的药物在哮喘发作和死亡的危险。在英国国家评论的哮喘死亡[67年,68年),∼60%的那些不符合人死亡/ ATS标准严重的哮喘。重要的因素,以及预期的阳性预测值的影响之前的急性恶化,ICS的未充分利用,过度使用短效β2受体激动剂和失败与定期监测。严重哮喘控制的专业诊所可以帮助这些病人成为解决可逆因素如依从性差。然而,有一个核心的患者,称为“哮喘耐火材料困难”,世卫组织继续与依从性差和其他冒险活动尽管多种干预措施;换句话说,遵循尽量优化,但仍是不够的。认为在其他地方,这些孩子应该提供(或其他患者不依从)生物制品是否有必要的治疗气道特征,防止哮喘死亡(69年,70年]。同样的争论一直在先进的成年人。这不是一个组织,包括在随机对照试验中,我们不能以证据为基础的建议。然而,似乎并非不合理,持续治疗的特点,类固醇是否耐药或不受控制的,因为社会因素,应该以同样的方式对待无关的原因。然而,给生物制剂的不依从的条件必须是在医院直接观察;这类病人不能候选人回家治疗。
未来的挑战是确保孩子可能受益于生物制剂实际接收他们。儿科和成人哮喘有明显的表型差异(71年],虽然在儿科哮喘严重特异反应性是很常见的,不清楚的是,气道嗜酸性粒细胞必然是2型驱动(72年]。事实上,即使在成人哮喘,实2嗜酸性endotypes被发现(73年]。也有理由假设antieosinophil策略可能是有害的,孩子,鉴于免疫内稳态(嗜酸性粒细胞的作用74年]。有丰富的儿科疗效和安全性数据的ige单克隆omalizumab75年- - - - - -77年),所以没有理由不应该复制这些研究对于其他anti-IL-5策略,在缺乏可靠的生物标志物的功效。总之,必须执行的儿科试验这些新代理评价这些疗法发展和长期的影响结果,并追求功效的生物标志物研究[78年]。
还有一个麻烦的方面有关儿童生物制剂的应用。传统的药物测试序列在成人的方式,然后,如果证明安全性和有效性,研究儿童的表演。成人如果没有效果,那么药物没有进一步的测试。一个明显的例子是anti-IL-13单克隆tralokinumab [79年,80年]。至少有三个随机对照研究在成年人未能显示显著的临床疗效81年- - - - - -83年)和没有计划做一个儿科试验,在此基础上,数据显示,IL-13途径不是气道嗜伊红血球过多的关键。的确,青少年时代> 12年都包含在这些研究中,但实际的数字是成人参与者相形见绌。虽然在成年人,这似乎是一个合乎逻辑的结论没有数据来证实或反驳这孩子;是可以想象,一个潜在的有价值的儿科单克隆已经被丢弃的错误?很难优先目前儿科tralokinumab试验,但它凸显了需要更好地理解成人和儿科endotypes之间的异同。
尽管本文回顾了大量的高质量的证据,并强调了新的证据表明,口服避孕药的剂量和哮喘恶化风险可以大大降低,仍有很多工作要做。Mepolizumab, benralizumab reslizumab所有目标2型路径,并很可能进一步类似化合物将许可。由此产生的问题是如何确定哪一个重叠的一系列生物制剂应规定个别病人吗?尽管大多数研究综述关注外围嗜酸性粒细胞的标记2型炎症,其他生物标记等F伊诺在确定subendotypes可以提供额外的信息。我们推测,额外的2型途径生物标志物需要确定为了有效地做到这一点,并在这方面,系统分析了现有严重哮喘的人群如SARP(严重哮喘研究项目)和U-BIOPRED(无偏预测生物标志物的呼吸道疾病的结果)将具有无可估量的价值。尽管组数据可能显示一个或其他略好,很难想象一个将所有个人优越。当然,可以进行一系列n-of-1试验,但这并非科学的疗法。此外,结合生物制剂可能被证明是更好的猜测2型炎症可能会最有效地废除通过阻断所有签名2型细胞因子,il - 4, IL-5和IL-13 dupilumab结合anti-IL-5或anti-IL-5Rα策略。务实的临床试验可能提供这些问题的答案真实临床实践(84年]。
另一个未来的挑战是生物制剂的作用在低收入和中等收入的设置,大部分数据来源于发达国家设置。有可能是不同的哮喘endotypes世界各地,更重要的是,血嗜酸性粒细胞计数的意义与寄生虫感染的高负担地区可能是不同的。世界卫生组织定义的三组严重的哮喘,未经治疗的严重哮喘的最相关的低收入和中等收入的设置(85年]。首先必须确保基本的哮喘药物均匀可用在全世界范围内,这将使我们能够获得数据的真正流行严重,哮喘和耐火材料困难哮喘在低收入和中等收入。最困难的挑战将是这些药物的成本,并将其转化为那些将受益外资源丰富的地区。这当然挑战不是独有的哮喘。
最后,大部分工作在新的哮喘治疗一直在他们的角色在预防哮喘发作,是非常成功的。在未来,他们可能有一个角色后急性哮喘恶化。病人及时到达紧急设施,提供的基本治疗哮喘恶化很简单。更困难的是防止进一步恶化和突出,风险最高的时期是在月后信号恶化67年,68年]。鉴于在学前,哮喘发作是由呼吸道病毒引起的感染控制类型的背景2-driven气道炎症,注射型2战略作为一个很可能是一个有前途的战略,以减少复发,特别是当它不需要坚持,可能会有效的争取时间,而其他社会和环境因素。在这种策略可以推荐之前需要更多的数据。
总之,这里的海岸边研究使人/ ATS专责小组提出建议治疗严重的哮喘,这应导致修改的指导方针和改善结果重要的病人,即减少口服剂量和频率和改善生活质量的恶化。然而,我们认识到,这些建议将不会有效的所有严重哮喘受试者和更精确的phenotype-driven研究是必要的。之前我们也重申,采用这些小说,在许多情况下入侵和昂贵的方法,应尽一切努力来部署标准药物最大的好处。然而,对于哮喘患者的少数民族,不管是什么原因,不要对标准治疗,继续经历频繁发作,我们处在一个令人兴奋的新的和不断发展的世界的小说,有益的方法。
补充材料
可共享的PDF
确认
由于欧洲肺脏基金会严重哮喘患者咨询小组提供输入通过电话会议对病人的看法和偏好,通过他们的出席美国胸科协会和人大会,和写作。他们导致了制定和优先考虑的关键问题和结果。
脚注
本文档由人执行委员会支持8月26日,2019年,美国胸科协会9月14日,2019年。
欧洲呼吸学会发布的指导方针将数据从一个全面的和系统的可用的最新研188bet官网地址究文献综述。健康专家建议考虑该指南在临床实践。然而,建议发行的这条指导原则可能不适合使用在所有的情况下。的个人责任卫生专业人员咨询其它来源的相关信息,做出适当的和准确的决策考虑到每个病人的健康状况和会商,病人和病人的护理员在适当的地方和/或必要的,和验证规则和条例适用于药品和设备的处方。
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
利益冲突:f .奥尔金市中心没有披露。
利益冲突:J.C. Cardet没有披露。
利益冲突:K.F.涌已收到酬金参加咨询委员会会议葛兰素史克、阿斯利康、诺华、默克、勃林格殷格翰集团,4 d制药,地区和梯瓦关于治疗哮喘、咳嗽、慢性阻塞性肺疾病和也被演讲获得酬金。
利益冲突:美国潜水员没有披露。
利益冲突:科学博士费雷拉报告奖学金MTF 2015 - 02年的欧洲呼吸协会在开展研究的。188bet官网地址
利益冲突:a . Fitzpatrick没有披露。
利益冲突:m . Gaga报告赠款和个人费用从阿斯利康和基耶西,资助来自诺华,Menarini Elpen,个人费用MSD和百时美施贵宝,外提交的工作。
利益冲突:l . Kellermeyer没有披露。
利益冲突:美国Khurana报告赠款从葛兰素史克公司和赛诺菲安万特,外提交的工作。
利益冲突:美国骑士没有披露。
利益冲突:V.M.麦当劳报告从葛兰素史克赠款,资助和个人费用从阿斯利康讲座,个人费用从Menarini教育指导委员会工作,在提交工作。
利益冲突:R.L.摩根没有披露。
利益冲突:V.E.奥尔特加没有披露。
利益冲突:d Rigau充当欧洲呼吸学会方法学家。188bet官网地址
利益冲突:p . Subbarao没有披露。
利益冲突:t妮娅充当欧洲呼吸学会方法学家。188bet官网地址
利益冲突:贝聿铭爱德考克没有披露。
利益冲突:雌激素受体布进行临床试验通过他的雇主,威克森林大学医学院和亚利桑那州,阿斯利康,落实勃林格殷格翰的发言,基因泰克,约翰逊和约翰逊(詹森),诺华,Regeneron和赛诺菲安万特Genzyme,并担任顾问阿斯利康,落实勃林格殷格翰集团、葛兰素史克、诺华Regeneron和赛诺菲安万特Genzyme外提交的工作。
利益冲突:c . Brightling报告赠款从葛兰素史克公司和个人费用,诺华公司Genentech /罗氏,基耶西,4 d制药,Glenmark,勃林格殷格翰的发言,Mologic,薄纱和阿斯利康/ MedImmune公司,赛诺菲的个人费用/ Regeneron和Teva,外提交的工作。
利益冲突:帮。Boulet参与多中心研究报告研究经费来自阿斯利康,波士顿科学,葛兰素史克,霍夫曼罗氏,诺华,小野制药公司,赛诺菲和武田;支持研究项目提交的调查员从阿斯利康,勃林格殷格翰的发言,葛兰素史克公司,默克和武田;咨询和顾问委员会工作的阿斯利康、葛兰素史克、诺华和Methapharm;非营利组织授予生产阿斯利康的教育材料,勃林格殷格翰的发言,葛兰素史克公司,默克Frosst和诺华;会议费用从阿斯利康、葛兰素史克、默克和诺华;支持参与诺华和武田的会议和会议。
利益冲突:m·卡巴纳报告个人费用咨询公司基因泰克和诺华外提交的工作。
利益冲突:m·卡斯特罗接收大学NIH资助,美国肺脏协会和PCORI;接收来自阿斯利康制药赠款资金,勃林格殷格翰的发言,基耶西,葛兰素史克公司,诺华公司和赛诺菲-安万特;是Aviragen顾问,波士顿科学,基因泰克,Nuvaira,中子的,Therabron,治疗先锋,Vectura, 4 d制药,维达,Mallinckrodt, Teva和赛诺菲-安万特;是阿斯利康的演讲者,勃林格殷格翰的发言,波士顿科学,基因泰克,Regeneron,赛诺菲和梯瓦;并从爱思唯尔收到版税。
利益冲突:p . Chanez开展咨询服务勃林格殷格翰的发言,葛兰素史克公司,阿斯利康,诺华,Teva,基耶西,赛诺菲和SNCF,顾问委员会任职勃林格殷格翰的发言,葛兰素史克公司,阿斯利康,诺华,Teva,基耶西和赛诺菲安万特,演讲费收到葛兰素史克、阿斯利康、诺华Teva,基耶西,波士顿科学筛选,并得到了业界赞助资助来自阿斯利康、碱性和诺华。
利益冲突:a . Custovic报告个人费用咨询公司从诺华,Regeneron /赛诺菲,勃林格殷格翰集团和飞利浦,个人费用从热费希尔科学讲座,诺华公司在提交工作。
利益冲突:r .也有报告收到费用讲座由诺华公司组织的座谈会,阿斯利康和Teva,咨询Teva和诺华顾问委员会成员,参与科学讨论哮喘由葛兰素史克公司;的联合创始人和现任顾问,股票,Synairgen,南安普顿大学的子公司。
利益冲突:美国弗雷报告个人费用从葛兰素史克公司的科学顾问委员会会议出席,在提交工作。
利益冲突:b Frankemolle没有披露。
利益冲突:p·吉布森报告赠款和个人费用从葛兰素史克教育活动,资助和个人费用从阿斯利康讲座和教育活动,个人费用从诺华和赛诺菲安万特教育指导委员会工作,在提交工作。
利益冲突:d Hamerlijnck过敏及航空公司是独立的欧洲联盟(脂肪酸)病人顾问诺华对病人参与;病人的主席人严重的异构哮喘注册中心,病人CRC;科学顾问委员会成员的Veelbelovende Zorg寻ZonMw;科学顾问委员会成员的利益(ZonMw-KBC荷兰比利时合作);IMI的范式为EPF病人咨询小组;科学顾问委员会的成员ERA-NET神经元生物标志物;病人评论家对荷兰病人联合会和几个ZonMw科学委员会。
利益冲突:n Jarjour以下报告,提交外工作:从美国国立卫生研究院的资助;个人费用协商从阿斯利康和勃林格殷格翰的发言。
利益冲突:美国Konno报告从阿斯利康赠款,Kyorin制药、日本过敏基金会,诺华和教育部,文化,体育,科学和技术的日本,在进行这项研究的。
利益冲突:h .沈没有披露。
利益冲突:c . Vitari没有披露。
利益冲突:a .布什没有披露。
支持声明:这项工作是支持的欧洲呼吸协会和美国胸科学会。188bet官网地址资金信息,本文一直存放在Crossref资助者注册表。
- 收到了2019年4月13日。
- 接受2019年8月8日。
- 版权©2020人队