早期访问bedaquiline广泛耐药结核病(XDR)和pre-XDR
- Irina Vasilyeva1⇑,
- 安德烈Mariandyshev2,
- 鲍里斯Kazennyy3,
- Edita Davidavičienė4,
- 该Lounis5和
- 索非亚Keim6
- 代表TMC207TBC3001学习小组
- 1国家医学研究中心Phthisiopulmonology和传染病,莫斯科,俄罗斯
- 2部门的肺结核、北部州医科大学、阿尔汉格尔斯克的,俄罗斯
- 3奥廖尔州肺结核药房、奥廖尔,俄罗斯
- 4国家结核病和传染病大学医院,立陶宛维尔纽斯
- 5杨森制药公司,Beerse,比利时
- 6Janssen-Cilag,波尔图齐射,葡萄牙
- Irina Vasilyeva, Phthisiopulmonology和传染病的国家医学研究中心,莫斯科,俄罗斯。电子邮件:vasil39在{}list.ru
文摘
这封信提出最终的安全性和有效性的数据从一个早期访问研究bedaquiline治疗(pre -)广泛耐药结核http://bit.ly/2Ff4qyl
编辑器:
在全球范围内,2016年以前治疗的肺结核(TB)病例的19%和4.1%的新诊断病例被报道是耐异烟肼和利福平(耐多药(MDR)一样,单独或利福平(rifampicin-resistant结核病)[1]。在2017年,8.5%的耐多药结核病例是由于广泛耐药(XDR)一样,1),定义为耐多药结核病与额外的耐氟喹诺酮类(FQ)和二线注射药物(SLI)(硫酸卷曲霉素、卡那霉素或阿米卡星)。结核病的耐药性,尤其是广泛耐药结核,治疗结果差(1- - - - - -3]。
基于2期临床数据,bedaquiline (TMC207) diarylquinoline抗细菌,获得了加速或有条件批准为耐多药结核病(在不同的国家4,5]。同情使用和扩大提供项目bedaquiline可用在全球95个国家(6,7]。“现实世界”数据显示bedaquiline达到高雅文化转换和耐多药结核病和广泛耐药结核病患者的治疗成功率,与低比例的不良事件(AEs) [8- - - - - -13]。在大规模的一项研究中,患者全因死亡率低bedaquiline(12.6%)比那些接受治疗(24.8%)(14]。
研究的主要目的TMC207TBC3001 (www.clinicaltrials.gov标识符号码NCT01464762)提供早期访问bedaquiline成人患者(≥18岁)证实了痰涂片或培养阳性结核病和药敏试验结果,执行本地按当地标准,展示肺pre-XDR-TB与其他FQ或SLI阻力(mdr - TB)和广泛耐药结核。次要目标是评估安全、耐受性和微生物状况。登记病人并没有治疗方案和无法/无资格参加其他bedaquiline研究。120周最终分析结果提出了这里。
患者接受bedaquiline 24周(400毫克每日口服一次,2周,每周至少三次200毫克口服22周)与一个investigator-selected背景方案(BR)依照国家结核病规划指南。BR选择使用三个或更多结核病药物的分离被(根据药敏测试从之前的6个月内)或可能(基于已知的治疗历史)敏感,和管理监督下使用短期直接观察治疗耐多药结核病(DOTS-Plus)。完成后24周bedaquiline + BR处理,参与者继续接收BR≤96周。诊所访问在2、4、12、24、28日,48岁,72年、96年和120年周。安全性、耐受性和微生物状况进行评估。病人过早退出研究严格跟进验证生存,除非同意撤回。
这项协议是由一个独立的伦理委员会审查机构审查委员会。这项研究是进行符合赫尔辛基宣言的原则和良好的临床实践。所有的病人提供书面知情同意。
样本大小的计算没有执行,没有统计假设测试。除非另有规定,安全性和有效性进行了分析intent-to-treat (ITT)人口,其中包括所有患者一个或多个摄入bedaquiline,不管他们的协议执行。
61筛选病人,57招募和接收bedaquiline + BR (ITT人口)在三个网站在俄罗斯(n = 54)和一个站点在立陶宛(n = 3)。所有患者高加索和HIV阴性,中值(范围)28岁(18 - 61)年(表1);57.9%是女性。大多数病人(93%)之前使用二线抗结核药物。预处理,有47.4% pre-XDR-TB (FQ SLI抗耐药和22.8%)24.6%和52.6%有广泛耐药结核。
最常用的抗结核药物BR(> 40%)在120 -星期研究fq (100%;左氧氟沙星82.5%(47的57)和莫西沙星57.9%(33 57),一些患者左氧氟沙星和莫西沙星或切换反之亦然),para-aminosalicylic酸(PAS)(57) 89.5%, 51,吡嗪酰胺(87.8%,50 57),卷曲霉素(84.2%,48 57),linezolid (57) 66.7%, 38, terizidone(61.4%, 35的57)和环丝氨酸(54.4%,31个57)。Prothionamide,乙胺丁醇、硫酸阿米卡星、卡那霉素、氟哌酸、氧氟沙星和阿莫西林/ clavulanate被< 40%的患者使用。
到120周,43例已经完成了研究(75.4%)和14(24.6%)停止(表1)。在120周,大多数AEs是1或2级严重性和10.5%是被研究者认为是bedaquiline有关。观察3 - 4年级(26.3%)和严重的AEs(14%)并不认为是bedaquiline有关。最常见的AEs,不管原因或严重程度,增加天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸aminotransaminase (ALT)和嗜酸性粒细胞(表1)。承认小书房的大小和限制的比较研究中,没有新的临床相关的安全研究结果指出,AEs的模式和严重程度是一般类似报道2 b bedaquiline阶段研究[4,5]。而AST和ALT升高,嗜酸性粒细胞发生更频繁地比2 b阶段研究[4,5),三年级ALT、AST增加类似的事件,没有报道4级增加。没有一个嗜酸性粒细胞AEs或三年级增加ALT AST是被研究者认为是bedaquiline有关,也没有导致bedaquiline中止。此外,大多数患者ALT、AST增加使用,这可能与肝毒性和(药物性肝炎16],其中两个患者丙型肝炎病史。
所有的三个死亡被认为是由调查员bedaquiline或BR相关(表1),或者与QT间隔相关纠正使用Fridericia心率的方法(QTcF) > 450 ms。两个死亡发生在post-investigational阶段(最后bedaquiline摄入后441 - 442天);都是由于肺出血和被认为是结核病相关的人员。无论是病人文化转换(表1)。120年死亡发生后第三周(bedaquiline后411天),是由于急性心肌梗死(表1)。整体死亡率为5%,而7% C209 [5),12% C208第二阶段(4),15%的人在一个大荟萃分析的耐多药结核病患者(17]。
Bedaquiline与一个小QTcF延长24周(意味着改变基线+ 1.4 ms) Bedaquiline治疗结束后逐渐下降。AEs相关QTcF延长被研究者视为可能bedaquiline相关报道在只有两个病人,从15到94天,分别在bedaquiline治疗。无论是事件是3或4级,或认为是严重的。这两件事没有解决行动所需的(意思是改变在24周QTcF−15 ms和ms + 123,分别)。没有心室性心律失常或带条de同构的事件报告。所有的患者接受氯法齐明bedaquiline,或有临床意义QTcF延长> 500 ms或其他心电图异常。
在45例(ITT)曾积极基线结核病文化和可用post-baseline结果,痰文化转换在24周68.9% 45(31)总的来说,72.7%在pre-XDR-TB 22(16)和65.2%(15的23)在广泛耐药结核患者。只有16个病人痰培养在120周数据报告;六是消极和10报告为“不做”。表1显示了分析审查评估没有做和“未知”。的疗效观察结果支持阶段2 b和真实世界bedaquiline研究[4,5,8- - - - - -10]。
审判的强度是其设计,反映出常规临床实践和包括一个高比例的难治性患者。大多数病人之前收到二线抗结核药物(93%与86% C209 [5]),广泛耐药结核(> 50%与C209 16%)。然而,这项研究没有严格定义数据收集的目标,所以大量的微生物数据丢失,特别是末期治疗耐多药结核病治疗期间预计实际设置。除了小型研究大小,其他限制缺乏一个比较器臂或艾滋病毒阳性患者。
总之,bedaquiline添加到BR一般耐受性良好,有效的超过120周,以传统的端点的病人感染pre-XDR-TB和广泛耐药结核。这些发现支持bedaquiline纳入一个个性化BR治疗耐多药结核病,包括广泛耐药结核,天南海北的病人。
确认
我们想表达谢意的病人和他们的家属在研究他们的参与和支持。我们还要感谢研究中心工作人员和公共卫生当局的支持。我们感谢所有詹森的研究人员,以及Nyasha Bakare和其他詹森员工回顾这封信,和克里斯·刘,此前强生公司的承包商,曾参与数据分析。伊恩Woolveridge医学写作提供了支持的有生命的科学,阿什公司马格斯菲特,英国;这种支持是由詹森。
脚注
这项研究是在注册www.clinicaltrials.gov标识号NCT01464762。詹森的数据共享政策的强生制药公司可在https://www.janssen.com/clinical-trials/transparency。如前所述在这个网站,请求访问提交的研究数据可以通过耶鲁大学开放数据访问(尤达)项目网站:http://yoda.yale.edu。
作者的贡献:Vasilyeva, a . Mariandyshev b Kazennyy和大肠Davidavičienė所有参与招聘大量的病人对那些病人试验和报告数据。n Lounis和美国Keim重要参与研究或设计概念,和/或导致采集、分析和解释数据。所有作者参与开发的这封信和解释的数据,已阅读并批准了最终版本,并符合作者的标准建立的国际医学期刊编辑委员会。188bet手机版188bet手机版
利益冲突:即Vasilyeva没有披露。
利益冲突:a . Mariandyshev没有披露。
利益冲突:b Kazennyy没有披露。
利益冲突:大肠Davidavičienė没有披露。
利益冲突:n . Lounis詹森的强生制药公司的一名雇员。
利益冲突:美国Keim报告的员工,詹森的强生制药公司的股票。
支持声明:本研究是由詹森。研究赞助商参与试验的设计和实施,以及数据的收集和分析。相应的作者已经完全进入临床试验报告和最终责任提交出版的手稿。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2018年6月26日。
- 接受2019年4月5日。
- 版权©2019人队