虽然大多数轻度到中度哮喘患者疾病控制可以实现使用吸入激素(ICS),有或没有额外的控制器等药物长效β2受体激动剂(腊八粥),长效毒蕈碱的拮抗剂(1]或白三烯受体拮抗剂,5 - 10%有严重疾病和保持不受控制,尽管这些疗法。哮喘发作需要强的松、急诊和住院治疗上可以发生在轻度或中度的疾病,但他们更频繁的严重哮喘患者,常常需要维护口服皮质类固醇(OCS)来防止这样的事件。反复发作导致重大的发病率和死亡率(偶尔),以及占大约50%与哮喘有关的医疗成本利用率(2]。因此,了解哮喘急性加重的机制,防止他们一直是科学认识和临床治疗的主要目标。
哮喘是气道炎症的基本特性,变量气流阻塞气道高反应性,但这些组件的程度会导致症状出现和加剧不完全理解。最近出现的生物疗法治疗炎症组件严重哮喘护理有了翻天覆地的变化,减少发作约50%在临床试验设置3]。目前批准的生物制剂目标类型2 (T2)炎症通路:IL-5通路(mepolizumab benralizumab和reslizumab)、il - 4和IL-13通路(dupilumab)和免疫球蛋白E (omalizumab)。他们是有效的但有些病人有一个次优或没有临床反应在实际组(4,5,目前没有批准生物制剂对严重non-T2哮喘,代表了很大一部分的严重哮喘患者(6,7]。因此,仍有严重哮喘治疗的主要未满足的需求。
一个新颖的治疗方法是目标气道epithelium-derived细胞因子参与哮喘的病理学。气道上皮细胞产生胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP) IL-33和IL-25组织损伤由于过敏,感染(病毒、细菌、真菌)或刺激物(污染、烟雾、柴油)刺激8]。这些细胞因子从而称为“alarmins”和激活炎症途径涉及il - 4、IL-5 IL-13,最终在气道炎症8]。TSLP上游的这些关键的气道炎症介质使其成为有吸引力的治疗目标,实际上tezepelumab, anti-TSLP单克隆抗体,在临床研究显示出不错的效果。至关重要的是,这两个阶段2 b和三期数据显示患者受益高和低血嗜酸性粒细胞计数,提高可能性可能是有用的在T2和non-T2哮喘(9,10]。为什么它可能有效的归类为non-T2哮喘病患者尚不清楚。一个假设是,tezepelumab抑制肥大细胞(9),这是关键细胞无序介质气管平滑肌功能(11),导致气流阻塞,因此气道高反应变量。
在温和的一个概念验证研究,皮质类固醇天真过敏性哮喘患者,700毫克的静脉tezepelumab (amg - 157)减毒早期和晚期阶段哮喘支气管收缩的反应和allergen-induced过敏原吸入后挑战[气道嗜酸细胞增多症12]。重要的是,有一个改善的乙酰甲胆碱的浓度导致FEV减少20%1(电脑20.过敏原tezepelumab治疗后挑战之前)。这些发现与之前和后续研究anti-IL-5生物制品(13,14),没有改善allergen-induced支气管收缩,从而支持假设tezepelumab可能抑制TSLP-related肥大细胞激活,从而减弱气道高反应性。与其他生物制剂相比,治疗这些额外的平滑肌组成部分哮喘病理生理学的机制可能是non-T2哮喘临床益处。
为了验证这个假说,Sverrildet al。(15上游进行试验,一个双盲安慰剂对照试验调查tezepelumab对甘露醇moderate-severe患者哮喘气道高反应,无论基线血液嗜酸性粒细胞。总共有40例随机静脉注射tezepelumab 700毫克或安慰剂每4周三个剂量,除了他们的标准治疗方案。主要结果是挑衅剂量的甘露醇的变化导致FEV减少了15%1(PD15)。间接bronchoprovocation挑战,如甘露醇、被认为引起支气管收缩主要由柱状细胞中介发布(16),因此这一挑战允许测试anti-mast细胞的潜在影响的药物。二次结果包括气道组织肥大细胞浸润,嗜酸性粒细胞腔的部分呼出一氧化氮(F伊诺)和哮喘控制。
试验表明,tezepelumab并提高甘露醇PD15大约1倍剂量超过安慰剂(1.9与1.0),但是这种差异勉强没有达到统计学意义(p = 0.06)。取得了明显更多的tezepelumab-treated病人(PD -甘露醇的挑战15> 635毫克),但这被更高的基线PD抱愧蒙羞15治疗组。有减少趋势总肥大细胞浸润支气管活检后tezepelumab治疗与安慰剂比较(p = 0.07)。然而,在血液中嗜酸性粒细胞≥0.25×10的族群9l−1和/或痰嗜酸性粒细胞≥3%,总tezepelumab组肥大细胞浸润明显减少。Tezepelumab也显著降低血液中嗜酸性粒细胞,痰、支气管肺泡灌洗液和支气管活检大约50 - 75%,并减少了F伊诺。没有影响被认为在1 s (FEV用力呼气量1)。本研究的主要力量是采样多个隔间,除了骨髓。
这项研究提供了一些有趣的见解:1)tezepelumab似乎工作主要通过显著减少嗜酸性粒细胞,但有趣的是不会降至零;2)有一个小的转变甘露醇;气道高反应但是3)这不是完全解释为减少肥大细胞在支气管活检。相反,它是在高嗜酸性粒细胞组织肥大细胞被总量减少25%。这些数据表明,tezepelumab改善哮喘临床的主要机制和生理的结果,是通过抑制气道嗜酸细胞增多症,可能嗜酸性粒细胞和肥大细胞活动之间的互动效应。
其他因素需要考虑放到有关研究结果与以前的研究使用相同的静脉注射剂量。首先,在过敏原挑战研究上面所讨论的,所有受试者温和,corticosteroid-naive哮喘病患者而这个试验的患者都接受吸入皮质类固醇。因此可能tezepelumab确有anti-mast细胞的影响,但这些影响不是添加剂/协同结合吸入型皮质类固醇激素。其次,本研究使用甘露醇,这是一个间接支气管挑战而直接乙酰甲胆碱的挑战。甘露醇的机制,导致支气管挑战被认为是次要的渗透效果,导致脱粒气道的炎症细胞。可能还有其他细胞除了肥大细胞或神经反射调节支气管收缩。第三,病人被年代平均verrildet al。(15)温和的甘露醇(PD气道高反应性15< 155毫克),尽管在某些科目也是温和的(PD15但< 635毫克)(> 155毫克17]。更大的大小影响可能已经观察到如果试验只招募那些严重气道高反应性(PD患者15甘露醇< 35毫克),他们更可能有哮喘症状由肥大细胞激活。第四,tezepelumab对肥大细胞的影响的大小活动可能很小,因此不能被发现在一个小试验。更大的级联研究使用tezepelumab 210 mg皮下还显示只有0.84倍剂量甘露醇PD的增加15(18),这表明它有一个小对甘露醇高反应性的影响。没有相关变化chymase——或者tryptase-positive肥大细胞在支气管活检。有趣的是,高反应性的变化之间的分离和组织肥大细胞数量也出现在装备的研究抑制哮喘(19),因此组织肥大细胞密度可能是一个不敏感的标志的贡献肥大细胞哮喘症状。
这项研究的结果必须与最近的演讲的裨益tezepelumab第三阶段试验。在NAVIGATOR研究中,tezepelumab管理皮下注射低剂量的210毫克显示整体下降56%相比安慰剂折合成年率的哮喘恶化严重哮喘患者。然而,大大增强了降息增加血液中嗜酸性粒细胞(从< 0.15 > 0.45×109l−1),F伊诺(< 25磅> 50)(9]。患者血液中嗜酸性粒细胞< 0.15×109l−1或F伊诺< 25磅,只有39% (95% CI 12 - 58%)和32%(8 - 49%)减少,分别与安慰剂相比。源研究评估了OCS抽出tezepelumab效应(20.]。商务抽出Tezepelumab没有显著效应在整个研究人口,但实现一类的几率更大的百分比减少维护商务是重要的那些升高血液中嗜酸性粒细胞。综上所述,这些数据表明tezepelumab的影响是最大的气道嗜酸性患者炎症反应。可能较低的影响在据称non-T2患者可能是由于疗效在那些嗜酸性气道炎症没有检测到血嗜酸性粒细胞和/或F伊诺。
,总之,tezepelumab显著减少气道嗜酸细胞增多症,最有可能是主要的机制,它在moderate-severe哮喘病患者降低哮喘恶化的风险。似乎对甘露醇,气道高反应最小的影响虽然额外有严重气道高反应性的研究主题信息。tezepelumab是否真正有效non-T2哮喘患者需要进一步研究控制症状没有痰嗜酸性粒细胞。没有一个单一的治疗策略,可以改善哮喘表型,无数的生物途径仔细考虑的具体机制导致每个病人症状和发作需要选择最有效的疗法。
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脚注
利益冲突:a . Adatia得到了加拿大卫生研究院研究/加拿大过敏,哮喘和免疫学基础/阿斯利康过敏原一旦新兴科学家奖在过敏性哮喘。
利益冲突:m·瓦哈卜没有披露。
利益冲突:即Satia目前支持的E.J.莫兰坎贝尔职业生涯早期奖,医学系,麦克马斯特和以前报告奖助金的工作带来积极影响的人(RESPIRE3居里夫人奖),BMA詹姆斯相信奖,西北肺中心授予;个人费用和赞助从默克公司并参加会议,基因泰克公司,阿斯利康、葛兰素史克在提交工作。
- 收到了2021年6月16日。
- 接受2021年7月23日。
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