抽象的
抗菌素耐药性是一个重大的公共卫生问题，全球范围内。同样，抗结核病（TB）的形式对一线和二线抗结核药品存在对患者，医务人员和医疗服务的一大挑战。十一月2019年，世界卫生组织（WHO）召开了一个独立的国际专家小组，审查多药（MDR）和利福平耐药（RR）结核病治疗新证据，使用建议的分级评估，制定和评价方法。
根据2020年6月发表的这一审查得出的最新世卫组织指南，建议对对氟喹诺酮类药物不耐药的耐多药/RR-TB患者采用更短的治疗方案(9-11个月)，包括贝达奎林而不是注射剂，使该方案全部为口服。对于耐多药结核病和额外氟喹诺酮耐药的患者，在操作研究条件下(6-9个月)可使用由贝达奎林、吡托马酮和利奈唑胺组成的方案。根据耐药情况、结核疾病程度或疾病严重程度，可采用更长时间(18-20个月)的全口服个体化治疗方案。此外,回顾2019年新的数据让人得出这样的结论:没有重大安全隐患的使用bedaquiline > 6个月的时间,使用delamanid和bedaquiline一起使用bedaquiline怀孕期间,虽然正式建议并不在这些主题。
2020年修订版强调了对高质量证据的持续需求，并重申了临床试验和其他研究的需求，以促进循证政策的制定。
抽象的
关于耐药结核病（TB）治疗的新指南含有更短或更长的耐药结核病患者所有口服治疗方案的最新建议，包括用于使用的药物和其他支持措施https://bit.ly/2UJeib7
介绍
抗菌素耐药性是一个重大的公共卫生问题，全球范围内，并已成为世界性的健康安全问题[1那2］.耐药细菌感染在全球呈上升趋势，这使得耐药结核病及其诊断和治疗倍受关注[3.].过去20年 多年来，耐药结核病的广泛传播显然将继续挑战全球治愈患者和实现最终结核病战略宏伟目标的努力[4.]，可持续发展目标[5.]以及《联合国结核病问题高级别会议政治宣言》提出的目标[6.］.
多药抵抗（MDR）-TB是由结核分枝杆菌至少对用于治疗结核病的两种一线药物异烟肼和利福平耐药的菌株[7.］.世界卫生组织（世卫组织）估计2019年全球全球全球发生的3.3％（95％CI 2.3-4.3％）和18％（95％CI 9.7-27％）具有MDR /利福平耐药（rr）-tb，它转化为接近六百万（范围400 000-535 000）MDR / RR-TB的新病例[8.]。根据105个国家和地区报告的数据，全球患有耐多药结核病的患者的平均比例结核分枝杆菌菌株也于氟喹诺酮类的一种耐率为20.1％（95％CI 15.5-25.0％）[8.］.尽管近年来各国一直在扩大诊断能力，发现了更多的利福平耐药患者，但2019年全球仅通报了206030名患者(占估计总数的44%)，这表明药物敏感性检测覆盖率极其不理想[8.］.一旦确诊，多数鉴定耐多药/ RR-TB患者（86％）的有获得治疗。
与药物敏感疾病患者相比，耐多药/耐多药结核病患者需要使用更长的方案进行治疗，并且根据所使用的二线药物，可能发生更高的不良事件。在过去几十年中，大多数耐多药结核病方案设计为持续≥20 月份[9.]；然而，较短的治疗方案（9-12个月） 三个月（持续时间）[10.-16.]是世卫组织自2016年以来推荐的[17.-19.］.尽管这样的发展，编程实现更长和更短的治疗方案继续与长期的治疗和护理[相关因长度和这些方案的安全性，以及金融和社会制约因素提出了挑战病人和卫生系统20.-22.］.
从全球来看，国家结核病防治规划报告给世界卫生组织，只有57％的患者耐多药/ RR-TB和那些与MDR / RR-TB和对氟喹诺酮类药物耐药的47％的基础上谁在2017年开始处理队列成功的治疗结果[8.]。虽然这些数字近年略有上升，但治疗成功率仍然低得令人无法接受。
制定结核病治疗规范性指南是世卫组织核心任务的一部分，该任务是在结束结核病战略的背景下，支持国家结核病方案扩大获得护理的机会[4.那23.那24.］.自1996年以来，世卫组织全球结核病项目定期发布了耐药结核病的治疗指南和实施手册[17.那19.那25.-34.］.在这里，我们描述了2020年谁发布的最新政策更新的过程和内容，并讨论了参与毒性TB临床和程序管理的实施者变更的影响[7.］.在此之前，到2020年已有建议的详细信息不在这里进行阐述，但在[呈现7.］.
准则制定过程
总体而言，世卫组织内的指南开发是由技术计划协调的，确保该过程是基于证据和透明的，坚决依赖于最高的科学道德标准。等级框架（建议评估，发展和评估的评级）通知世卫组织指南发展过程[35.那36.］.
对在2019年开始耐药结核病治疗2020年指南更新时，指南更新的范围定义，与研究问题一起，在人口，干预，比较，结果（PICO）格式（表格1）.通过网上公众意见的平台，世界卫生组织共同的目标和指导方针更新的目标和新的证据，促使研究问题，以及专家有意参与的方针发展集团（GDG）在列表中的信息来源。然后，身上发出公开呼吁，呼吁行业研究员，国家结核病防治规划和其他机构提供了可能增加的相关研究问题的证据身体适合的数据集。提前GDG会议，世界卫生组织委托不同的治疗效果系统评价和证据的荟萃分析化疗方案对患者的治疗效果。
一支国际专家组专家组，具有广泛的耐药性TB技术知识，并仔细审查任何利益冲突形成了GDG。所有利益冲突及其管理层都在指南附件中公布[36.那37.］.GDG的成员代表来自各种地理和卫生系统的人，指南的未来用户以及社区和患者代表。在Geneva举行面对面的会议之前，许多网上网络研讨会被GDG举行。
最新准则的范围
2020年准则更新的范围包括以下四个领域。1)持续9-12个月的标准化全口服贝达奎林方案治疗MDR/RR-TB患者的有效性和安全性;2)贝达quiline、pretomanid、利奈唑胺(BPaL)联合用药6 - 9个月治疗耐多药结核病合并氟喹诺酮类耐药患者的有效性和安全性;3) bedaquiline作为>6个月长期方案的一部分;4)同时使用贝达奎林和delamanid作为较长疗程的一部分。此外，怀孕期间使用贝达奎林的新证据补充了正在评估的四个PICO问题的证据。在GDG面对面会议之前，GDG成员对这些PICO问题的所有相关结果进行了关键范围评分(表2.）.2020年指南更新的范围不包括耐药结核病规划管理这是自前一版本的指南发表在2019年没有新的实质性的证据已经出现的问题[7.］.
分析和审查证据
为每个PICO问题的分析方法制定了详细的统计分析计划。进行描述性分析以确定人口特征，并提供匹配和调整所需变量的信息。然后，在几个变量(协变量)上使用精确匹配和基于倾向评分的匹配的组合来最小化偏差和混淆。对干预组和比较组内匹配协变量的分布进行评估，以确定匹配过程的保真度。根据纳入研究和数据集的汇集数据的比较，使用Logistic回归和二项式回归计算效果的绝对和相对估计及其95%置信区间。
根据分析结果，使用GRADEpro在线应用程序为每个PICO问题或子问题准备等级证据档案(www.gradepro.org)。同样在等级证据概况中，使用以下标准评估证据质量：研究设计、偏倚风险、不精确性、不一致性、间接性、发表偏倚、效应幅度、合理混杂和剂量-效应反应梯度[38.］.GRADE证据概要表由GDG的发展“的证据来决定（ETD）”的框架之前讨论。这些框架捕获的GDG的选定区域，涉及到的问题PICO的判断和证据提出，包括但不限于干预的期望的和不期望的影响;这些效应的平衡;证据的确定性;资源利用，公平性，可行性和可接受性干预的效果;和值，人们会放在感兴趣的结果。此外，ETD框架捕获的GDG讨论的内容的叙述总结，对在GDG的判断解释性说明，以及每一项建议的措辞和实力的描述，以及随之而来的讲话[7.］.甲级证据表和ETD框架已全部提供指引附件[37.］.
证据和分析摘要
PICO问题:在耐多药/ rr结核病患者中，与符合世卫组织指南的其他方案相比，持续9-12个月并包括贝达奎林的全口服治疗方案是否能安全改善预后?
含有较短的全口服床单含量的方案审查的证据来自来自南非电子耐药结核寄存器的程序化数据（www.edrweb.net.). 10 在2017年1月至6月期间，有152例耐多药/耐多药结核病患者在任何时候开始结核病治疗，其中891例接受含较短疗程的全口服贝达喹啉治疗的患者被纳入主要分析。这些数据与987例接受含注射剂的较短疗程治疗的患者进行了比较；1437名患者接受了符合2016年指南更新中先前世卫组织建议的较长方案治疗[19.];474名患者接受了更长时间的治疗方案，包括贝达奎林和其他药物的联合治疗。比较数据来自个体患者数据集(IPD)，其中包括来自38个国家55个不同研究/中心的13 273个个体患者记录。
分析表明，在MDR/RR-TB患者中使用含bedaquilin的全口服短期方案与更高的治疗成功率相关(73%)相对与接受标准化短期方案（包括注射）的组相比，60%。该比较的校正优势比（aOR）为2.1（95%可信区间1.1–4.0）相对失败/再次发生;1.6（95％CI 1.2-2.1）成功相对死亡;1.7（95％CI 1.3-2.2），用于成功相对失败/复发和死亡合并;1.9 (95% CI 1.6-2.4)表示成功相对所有不利结果加在一起(即。失败/复发/死亡和随访损失）。与接受含有可注射剂的更短方案的人相比，在较短的方案的一部分接受Bedaquiline的集团中，随访的损失率较低。（9.9％）相对17.3%；aOR 0.5，95%可信区间0.4-0.7）。
P.ICO question: in extensively drug-resistant TB patients or patients who are treatment intolerant or with nonresponsive MDR-TB, does a treatment regimen lasting 6–9 months composed of bedaquiline, pretomanid and linezolid safely improve outcomes when compared with other regimens conforming to WHO guidelines?
到告知PICO问题的证据，从尼克斯-TB研究得到[39.TB Alliance进行的，总研究人群为109名患者。一名患者撤回知情同意参加该研究，此人被列入安全分析，但不在分析中进行有效性。将这些数据与IPD的数据子集进行比较。对于主要分析，比较剂组包括来自IPD的患者，较长的治疗方案（平均治疗时间为21.0-25.5个月），他们作为方案的一部分接受了Bedaquiline和Linezolid（没有患者在IPD中接受伪庇护者）.该比较组包括来自研究中的456名患者的数据，包括来自白俄罗斯，印度，法国，俄罗斯，中国，韩国，菲律宾，泰国，俄罗斯和南非的患者。
总的来说，当比较治疗成功时相对相比于比较器组中的91.7％的失败或复发，在尼克斯-TB研究的治疗成功率为97.0％。对于治疗成功的比较相对死亡，治疗成功的尼克斯-TB的研究相比，比较组中91.9％为93.2％。对于治疗成功的比较相对失败、复发、死亡和治疗成功相对所有不利的后果，患者的比例在干预和对照组治疗成功90.5％相对84.8％，88.9％相对82.2％，分别。基于这些图中，初级分析得到的3.3的AOR用于治疗成功相对失败或复发(95% CI 0.8-13.7);1.0成功的相对死亡（95%可信区间0.1-8.2）；1.8成功的关键相对失败或复发或死亡（95％CI 0.7-4.4）;1.2成功相对所有不利的结果（95％CI 0.5-3.1）。的谁失去了随访患者的比例是比对照组（3.1％）的干预（BPAL）组（1.8％）较低。
随着在尼克斯-TB研究关于不良事件中，109例患者中，28（25.7％）经历了至少一次严重不良事件。这包括与急性出血性胰腺炎（0.9％），29（26.6％）等严重不良事件，包括住院和威胁生命的事件和导致持续性或显著残疾或丧失工作能力两（1.8％）不良事件一人死亡。总共有53（49％）患者经历被认为可能与研究药物至少一个3-4级不良事件;这些包括25与外周神经病变（11解决），16具有增加的肝转氨酶（13解决），九与血液学不良事件（所有已解决），八个具有增加胰腺酶（7解决）和两个与视神经炎（二者解决）。描述从在临床前和早期临床数据独立审查信息在比将在人类中可以使用更高的曝光中观察到的安全性信号;然而，值得注意的安全性信号包括肝毒性（肝细胞，转氨酶升高的肥大和增加的肝脏重量，在较高剂量在猴子啮齿动物和更低的剂量观察到的）和在男性生殖毒性，在动物观察到的（鼠和猴）的模型，其似乎是时间和剂量依赖性的。
P.ICO question: in MDR/RR-TB patients, does a treatment regimen containing bedaquiline for >6 months safely improve outcomes when compared with bedaquiline for >6 months as part of longer regimens otherwise conforming to WHO guidelines?
对于这个PICO问题，数据来自于EndTB观察研究[40]，用包含来自13个国家[总共1094名患者的总数据集40］.这些国家是亚美尼亚，孟加拉国，白俄罗斯，朝鲜民主主义人民共和国，埃塞俄比亚，格鲁吉亚，印度尼西亚，哈萨克斯坦，肯尼亚，莱索托，缅甸，巴基斯坦和秘鲁。在符合纳入标准的515条记录中，242名接受贝卡基尼的患者> 203天总共包括干预组。将它们与来自EndTB观测研究的273名患者进行比较，他们在168到203天之间获得了贝壳型。选择203天作为截止的截止，因为EndTB观察研究中所有患者的Bedaquiline使用的多式电机槽为203天。应该指出的是，截止截止而不是6个月，而是203天。
分析产生1.5（95％CI 0.7-2.7）的AORs进行治疗成功相对失败;0.8（95％CI 0.2-0.4），用于治疗成功相对死亡；治疗成功率为1.0（95%可信区间0.5-1.7）相对失败/死亡；治疗成功率为0.8（95%可信区间0.5-1.2）相对所有不利的结果。D.ue to an inability to apply the pre-defined analytical methods, there was a high likelihood of residual confounding in the data used to assess the PICO question about the use of bedaquiline for >6 months. The available data from the patient population in the study did not permit extrapolation to routine use in all MDR/RR-TB patients. This precluded a formal recommendation on the efficacy or effectiveness of bedaquiline use beyond 6 months’ duration. However, the evidence supports the safe use of bedaquiline beyond 6 months in patients who receive appropriate schedules of baseline and follow-up monitoring and management of adverse drug reactions.
Pico问题：在MDR / RR-TB患者中，与其他治疗方案选项相比，在MDR / RR-TB患者中同时使用BEDAQUILINE和DELAMANID安全改善结果，否则符合世卫组织指南？
对于这个最终的PICO问题，数据是从患者的EndTB观察研究相同群组的衍生[41.]，告知PICO关于使用bedaquiline超过6个月的问题。然而，在这个数据集中，只有92名患者在任何一段时间内同时服用了这两种药物，而在治疗的第一个月结束时同时服用贝达奎林和德拉曼尼的患者就更少了(n=38)。另一个数据来源包括印度孟买100名接受贝达奎林治疗的患者(来自Médecins Sans Frontières-supported项目)。因此，总干预人群包括84例患者;38例来自终末结核病观察研究队列，46例来自孟买数据集。主要对照组包括401例患者(n=302来自EndTB观察性研究)和99例患者(n=82来自白俄罗斯共和国提供的数据集和乌兹别克斯坦共和国共享的另外17例患者数据集)。
分析得出治疗成功的aORs为1.6 (95% CI 0.5-5.4)相对治疗失败；治疗成功率为0.8（95%可信区间0.3–2.1）相对死亡;1.2 (95% CI 0.6-2.5)表示治疗成功相对失败/死亡；治疗成功率为0.6（95%可信区间0.3-1.1）相对所有不利的结果。关于不良事件，在ENDTB观察研究中伴随伴随的Delamanid接受贝壳喹啉的92名患者中（1095人的总暴露），发生了两种床单相关的不良事件和三种不同的不良不良事件（综合率为0.46每100人的曝光率，这五个活动中的两个归类为严重）。此速率与单独接受贝卡基丝的人的速率（分别为德拉曼尼（0.41和0.68人，每100人暴露）。没有致命的药物相关的不良事件发生在接受Bedaquiline和Delamanid的患者中，并且有一个人经历了使用Fridericia公式（QTCF）纠正了QT间隔的3级延长。
提供的其他数据包括来自Delamanid Bedaquiline抗药性结核病（故意）试验（艾滋病临床试验组A5343）的安全性数据[42.］.In this randomised controlled trial, among the patients randomised to bedaquiline (n=28), delamanid (n=27) or both medicines (n=27), the on-treatment change in QTcF from baseline was 11.9 ms, 8.6 ms and 20.7 ms, respectively [42.］.在接受两种药物的27名患者中，10（37.0％）经历了1级QT不良事件那而2（7.4％）经历了2级QT不良事件，可比患者在bedaquiline臂和delamanid（32.0％的患者41.0％经历了1级QT不良事件和3.6％的患者7.4％经历了级2 QT不良事件，分别地）。In the DELIBERATE trial a grade 1 QT adverse event was classified as an absolute QTcF >480 ms and ≤500 ms and QTcF change from baseline from >0 ms and ≤30 ms or an absolute QTcF ≤480 ms and QTcF change from baseline from >30 ms and ≤60 ms. A grade 2 QT adverse event was classified as an absolute QTcF >480 ms and ≤500 ms and QTcF change from baseline from >30 ms and ≤60 ms or an absolute QTcF ≤480 ms and QTcF change from baseline >60 ms. A grade 3 QT adverse event was classified as an absolute QTcF >500 ms or an absolute QTcF >480 ms and QTcF change from baseline >60 ms, whereas a grade 4 QT adverse event was a life-threatening consequence, for example torsade de pointes or other associated serious ventricular dysrhythmia [42.］.QTcF prolongation >500 ms was rare, occurring in only one patient, and no patients experienced grade 3 or 4 QT adverse events [42.］.
没有足够的证据来评估贝达奎林和delamanid同时使用的疗效或有效性。这些数据不能用于有意义的二级比较分析(单独使用delamanid)，因为群体差异太大，无法进行通常进行的匹配。这就排除了对贝达奎林和特拉曼尼同时使用的疗效或有效性的正式建议。然而，数据表明，同时使用贝达奎林和delamanid没有额外的安全性问题。因此，bedaquiline和delamanid可同时用于其他治疗选择有限的患者，即。患者的一小部分纳入其方案的其他有效药物，可能是由于广泛的耐药性资料或不耐受等二线TB药物。安全监控（在基线和整个治疗）的合适的计划应该在地方对这些患者，包括心电图，电解质监控，临床医生应认识到在必须要么延长QT间期或造成其他潜在的方案其他药品潜在的不良事件。
额外的操作问题：怀孕期间的Bedaquiline使用
从南非队列关于在怀孕期间使用Bedaquiline的研究进行了额外的数据[43.］.该研究包括来自2013年1月至2017年12月期间从南非一家耐多药/耐多药结核病转诊医院招募的108名RR-TB孕妇的信息[43.］.58名女性收到Bedaquiline作为其MDR / RR-TB方案的一部分，并与50名未在其方案中没有Bedaquiline的女性进行比较。这项研究中的女性生出了109名活婴儿，其中49名贝壳丛暴露在子宫内60人没有贝达喹啉暴露在子宫内。
关于怀孕期间的贝壳丝暴露，队列研究的结果表明，在比较有宫内床型暴露的婴儿时，出生或妊娠结果没有统计学上显着差异相对那些谁没有这个曝光（P = 0.741出生的成果和p = 0.312对妊娠结局）43.］.在评估的所有怀孕和婴儿结果中，只有低出生体重与Bedaquiline暴露有关在子宫内（45％相对26%, p = 0.034)。然而，不可能将这种效应归因于贝达奎林，需要更多的研究来探索这种关系[43.］.婴儿出生后的生长没有显著差异(在对86名前瞻性随访婴儿的亚分析中(41名接触贝达奎林)在子宫内和45不暴露）43.］.此外，治疗结果对于暴露于床核的孕妇是有利的相对不是那些暴露（治疗成功71％相对（分别为62%，p=0.349）[43.］.
丁胺卡那霉素，链霉素，丙硫和ethionamide药物在怀孕期间通常是禁忌。基于来自南非，胎儿暴露于bedaquiline提供的新证据在子宫内与低出生体重有关[43.].然而，在婴儿结局、妊娠结局或母亲治疗结局（包括1岁之前婴儿体重增加）方面没有其他显著差异 岁[43.］.建议在这种情况下，个体化更长的方案，包括与已经确立安全的成型件。治疗及妊娠结局，包括产后监测数据为先天性异常，应记录在案，以帮助怀孕期间告知耐多药结核病治疗的未来提出建议。
建议和评论
用于治疗MDR / RR-TB和广泛耐药（XDR）-TB的药物的分组先前根据2018年的GDG讨论进行修订，而该药物的分组仍然存在相同的内容当前更新[7.］.这些药物及其分类在表3[7.].世卫组织认为，只有本表中的药物与方案条件下的耐多药/耐多药结核病治疗方案相关。以下提供了针对MDR/RR-TB的较短全口服含贝达喹啉方案和针对具有额外氟喹诺酮耐药性的MDR-TB的BPaL方案的新建议。关于长期方案中使用的药物、长期方案的持续时间和监测、MDR/RR-TB手术的使用、艾滋病毒感染者结核病治疗期间抗逆转录病毒药物的使用以及患者支持的其他建议保持不变，并在世卫组织2020年发布的最新指南中复制，因此，世卫组织关于治疗耐多药/耐多药结核病的所有建议都在一份文件中[7.］.
证据在审查2019的确定性，以解决在较短的所有口服含bedaquiline的方案的PICO问题和BPAL方案被评为很低，由GDG提出的两个新的建议均被评为条件（表4.）.没有关于使用Bedaquiline的正式建议> 6个月持续时间，使用Bedaquiline和Delamanid在怀孕期间使用Bedaquiline;但是，GDG能够对其安全使用进行一些陈述。
含有MDR / RR-TB的含有含有的含有的全口腔床单
较短的全口服，含有9-12个月持续时间的含有9-12个月的持续时间，符合条件的MDR / RR-TB患者尚未接触在此方案中使用的第二线TB药物治疗> 1个月并在氟喹诺酮类症中排除耐氟喹啉（条件推荐，证据中非常低的确定）。
本建议书的证据审查专注于较短的方案，其中可注射剂被贝壳喹（使用6个月）替代，与左氧氟沙星或嘌呤氧氟沙星，乙醛，乙胺醇，异烟肼（高剂量），吡唑胺和氯氟沙西嘧胺相结合4个月（如果患者在4个月末留下痰液淋漓阳性，可能延长至6个月）;其次用左氧氟沙星或莫西沙星，氯氟沙嘧啶，乙胺醇和吡嗪酰胺处理5个月。考虑到患者偏好和临床判断后，该方案可以是以下所有应用的患者的优选选择：确认的MDR / RR-TB（至少有确认对利福平耐药素），含氟喹诺酮类排除，暴露于先前治疗的二线药物不超过1个月，没有广泛的TB疾病，没有严重的外肺Tb。广泛的（或先进的）结核病疾病被定义为双侧腔疾病的存在或对胸部射线照相的广泛实质损伤。在<15岁的儿童中，先进的疾病通常通过胸部射线照相的空腔或双侧疾病的存在来定义。严重的外肺Tb被定义为粟粒Tb或Tb脑膜炎的存在。在<15年龄的儿童中，除了淋巴结病（外周节点或孤立的纵隔物质而没有压缩的外周节点或分离纵隔物质）的外肺疾病被认为是严重的（适应[44.])。所审查的证据支持在患者亚组中使用这种方案，如艾滋病毒感染者(见[7.])。该方案的实施需要获得执行对氟喹诺酮类药物的快速药敏试验（DST）。
该BPAL方案治疗MDR-TB与另外的氟喹诺酮抗性
在操作研究条件下，由贝达奎林、吡托曼和利奈唑胺(BPaL)组成的6-9个月治疗方案可用于对氟喹诺酮类药物耐药的耐多药结核病患者，这些患者之前从未接触过贝达奎林和利奈唑胺2周(有条件推荐，效果估计的确定性非常低)。
BPaL方案在南非广泛耐药结核患者中显示出较高的治疗成功率，与接受贝达喹啉和利奈唑胺长期方案的患者相比，该方案的使用带来了显著的额外有利治疗结果。然而，对于不良事件的可能性和严重性、临床前数据中可能存在的生殖毒性信号、研究设计的局限性以及证据的总体确定性非常低，仍然存在重要的关注。
BPAL方案（用于NIX-TB研究）[39.在全球范围内，可能不会被认为是在全球范围内使用，直到产生了有效性和安全性的其他证据。然而，在基于现有的世卫组织的有效方案的个人患者中，BPAL方案可以被视为普遍的道德标准的最后一个手段。
所审查的证据支持在某些患者亚组(如艾滋病毒感染者)中使用这种疗法(见[7.])。
包含在所有的建议摘要WHO在结核病，模块4的统一准则：耐药结核病治疗与之前的指南相比，突出显示更改包括在表5。
讨论
2020年对世卫组织耐药结核病治疗指南的修订标志着世界各地参与耐药结核病患者治疗的国家结核病规划和其他组织将发生重大变化。标准化的全口服贝达奎林短方案是符合条件的患者的首选治疗方案。一些患者亚组，如患有结核病的孕妇(对她们来说乙硫酰胺是禁忌的)，以前接触患者使用的药物疗法或广泛的结核病患者或严重的肺外结核病短方案不合格,需要启动一个口服长方案由使用推荐的药物在组织的层次结构,B和c,同样,耐多药/RR-TB和氟喹诺酮类耐药患者占全球耐多药/RR-TB患者的五分之一，除非他们被纳入正在提供BPaL方案的业务研究，否则将需要更长的治疗时间。两项新建议的证据确定性非常低，这加强了对耐多药结核病治疗方案的未来研究的重要性，不仅对BPaL，而且对其他方案，包括对推荐的较短方案的任何修改。
这些建议强调了国家结核病规划若干方面的重要性，这些规划需要良好运作，以便有效诊断和治疗耐多药/ rr结核病。其中包括获得有质量保证的诊断、药物DST、获得耐药性、交叉耐药性、主动药物安全监测和管理(aDSM)以及对患者的社会支持[16.那45.]目前，为了诊断耐多药/耐药结核病，世卫组织建议将快速分子检测作为诊断肺结核和同时检测利福平耐药性的初始检测[46.]。世卫组织最新指南还支持在肺外结核病和结核病儿童（特别是胃标本、鼻咽标本和粪便标本）的诊断工作中使用分子诊断[46.］.此外，谁建议对具有证实的MDR / RR-TB的患者，第二线探针测定可以用作初始测试，而不是基于表型培养的DST，以检测氟喹诺酮类症的抗性[47.］.氟代喹啉酮的测试对于较短的方案来说是必不可少的，因为它含有氟喹诺酮，并且预防方案中的其他药物的抗性是至关重要的。此外，DST是重要的，确保更长的方案由该特定患者的最有效药物组成，以及防止扩增对其他有效新的抗结核药物的抗性。患者可以获得使用的可靠DST，用于使用的药物，各国在其监测方案中包括这些药物，最终是理想的是能够为BEDAQUILINE和LINEZOLID等药物进行快速DST，从现在开始，这可能在MDR-TB治疗方案中更加突出。实验室能力不足的国家（特别是对于氟代喹啉）的能力不足，应旨在加强这种能力作为优先级。尽管DST对一些新建议方案的药品需要进一步加强，在2017年建立了对氟喹诺酮类，bedaquiline，delamanid，氯法齐明和利奈唑胺[药敏试验临界浓度世卫组织技术咨询的事实48.］.在一些国家可以提供更先进的实验室方法，例如下一代或全基因组测序，但在全球所有国家结核所方面都没有广泛使用。但是，关于抗抵抗某些药物的国家数据，包括靶向或全基因组测序，可以帮助指导治疗政策。防止收购这种耐药性也是至关重要的，也是ADSM的实施是至关重要的[49.］.
ADSM在引进新的抗结核药物和新的MDR-TB治疗方案纳入国家结核病防治规划的情况下建议。总体目标是“减少患者的二线治疗与药物相关伤害风险对耐药结核病，并生成标准化ADSM数据通知对使用这种药物的未来政策更新” [49.］.大ADSM的收养鼓励为较短和较长的方案现在包含bedaquiline [50.］.根据世卫组织（由2020年的186个国家报告的最新数据），109个国家（59％的人占那些报告的人）使用BEDaquinine治疗MDR / XDR-TB作为扩展访问，富有同情心或下方的一部分截至2019年底的正常程序条件（图1）.患者支持一直是几个较短和较长的方案的特点，并继续是耐多药结核病治疗的一个重要组成部分。关于患者社会支持的建议也是世卫组织新指南的一部分[7.］.
2019年底前，将贝达喹啉用于治疗耐多药/广泛耐药结核病，作为扩大获取、同情性使用或在正常方案条件下使用的一部分的国家。
由GDG在2019年11月确定的研究空白反映有关短方案和BPAL方案目前与知识不足（表6.）[7.］.需要进行额外的研究，以较短的MDR-TB治疗方案的变异有效性和安全性，并且治疗总持续时间降低至≤6个月。南非国家TB计划最近进一步修改了较短的方案，包括LINEzolid而不是乙醛酰胺[51.这种改进后的疗法和其他正在研究的疗法的结果可能有助于为未来的政策提供信息。此外，比较这些短期方案的变体的有效性将有助于以前研究排除的特定患者亚组，如儿童、额外耐药性患者、肺外结核病或广泛性结核病患者、孕妇和哺乳期妇女或对氟喹诺酮类药物和二线注射药物以外的其他药物背景耐药的环境(例如吡嗪酰胺或高水平的异度抗性）。总体而言，继续需要额外的高质量研究，包括操作研究和随机对照试验，可以比较全口头更短的方案到全口服更长的方案，并提供更多关于所有口头的数据南非以外的环境中的较短方案。BEDAQUILINE抗性采集的频率和机制是另一个重要的研究优先权。对于BPAL方案，目前的建议是在运营研究条件下实施的条件。因此，其他地区和南非以外的国家将需要额外研究BPAL方案的实施。由于伪劣类是一种新化合物[52.]重要的是，描述普雷托曼耐药的机制和分子标记，并记录其全部不良事件，重点是人类的肝毒性和生殖毒性。预计将获得更多关于治疗后随访的数据，这对于理解较短治疗方案的疗效很重要。此外，在Nix结核病研究中，近三分之一的患者因不良事件而提前停用利奈唑胺，这突出表明需要对利奈唑胺用于耐药结核病治疗的最佳剂量和持续时间进行更多研究[39.]。ZeNix研究目前正在解决这些问题，它将提供重要的新信息，帮助指导利奈唑胺在未来的剂量(Clinicaltrials.gov.标识符号nct03086486.）.包括GDG的研究优先事项摘要表5。
促进MDR / RR-TB治疗方案的进一步研究，热带疾病的研究和培训特别方案和世界卫生组织推出沉陷（利福平抗性结核病的短，全口头方案），是评估的运营研究包有效，安全，可行性，可接受性，可接受性，成本和影响（包括健康相关质量）的成人和患有MDR / RR-TB的儿童的所有口头更短治疗方案的使用[53.］.该包促进对有或无氟喹诺酮耐药的耐多药结核病患者的短期方案的研究，包括一种全口服的短期方案，其中包含贝达奎林和利奈唑胺和BPaL方案[53.］.
关于这些新方案的实施的其他问题对于国家结核所方案和参与耐药性TB的程序管理的其他利益攸关方对抗药性管理的措施非常重要。国家结核计划应计划尽快向新的方案过渡，从而删除可注射代理人的需求;他们还应该努力改善公平进入更新的药物，如bedaquiline。谁获得资金，通过全球基金国家结核病防治规划的国家将能够将这些新的方案纳入拨款申请，并有宣传工作正在进行，以减少某些药物如bedaquiline如今拥有两个较短和较长方案的成本在BPAL方案中。利益攸关方还应意识到，由于新证据可用，将来可能会在将来进一步改变方案。
此外，当将世卫组织耐药结核病治疗指南与美国胸科学会（ATS）/疾病控制和预防中心（CDC）/欧洲呼吸学会（ERS）/美国传染病学会（IDSA）发布的临床实践指南进行比较时，这些建议主要是一致的，也有一些不同之处[188bet官网地址54.］.这些差异并不显著，并在临床实践指南总结全面，因此它们不会复制在这里[54.］.虽然类似的方法，证据和等级的应用程序用于两个指导方针，但可以通过何种指南基于在用于通知ATS / CDC / EDSA通知的DataSet上扩展的修改数据集来解释差异。临床实践指南，包括来自南非的比较大型数据集[54.］.用于两个准则的数据集大体上重叠，但不完全一样的[54.］.此外，世卫组织准则的目标受众是全球性的和比较ATS / CDC / ERS / IDSA和其他规范的患病率，资源和卫生基础设施，不同的设置迎合。
限制
世卫组织的建议是基于现有的最新证据，使用旨在限制混淆效应的分析，并在评分过程中进行分析；然而，限制仍然存在。关于较短方案和BPaL方案的新建议都是有条件的。有条件的建议与e患者、临床医生和决策者的观点(表4.）.当理想的效果超过不良影响时，通常会产生条件建议，但基于ETD框架中的判决存在一些不确定性[55.］.此外，这两项建议都基于非常低的确定性证据，这些证据是基于包括不一致性、间接性和不精确性在内的许多领域进行评估的[55.］.这突出了对耐药结核病治疗方案的额外高质量证据的需要，包括试验和观察数据。描述证据质量和ETD框架的级别表概述了概述旨在提出建议的判断，包括在指南附件中[37.]。此外，尽管在用于决策的数据分析中尽了一切努力限制混淆的影响，但仍有可能存在残余混淆。事实上，这是2019年GDG会议期间无法对两个PICO问题提出建议的原因之一。
结论
耐药性TB治疗指南的2020年更新为基于适用于世卫组织的最新证据提供了关于审理MDR / RR-TB的有效方案的新建议。7.］.参与MDR / RR-TB的治疗国家结核病项目和其他利益相关者应对准这些建议的国家政策，但同时也是被以解决所发现的研究重点所需的重要研究。与他们的安全，及时地执行沿着新的和现有的建议采纳，在患者支持的背景下，需要与各国政府，私营部门，技术合作伙伴，民间团体和资助机构的参与政治承诺。而且高品质的研究，包括业务研究和随机对照试验，继续迫切需要提高治疗效果和患者的耐药结核病的全球生活质量。
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致谢
本文主要转载了报告的建议和内容WHO在结核病，模块4的统一准则：耐药结核病治疗，这是根据世界卫生组织指南审查委员会的证据，评估和制定建议书的要求制定的。所有作者都参与了这些指导方针的生产，并在本手稿的写作中参加了不同的阶段。作者要感谢很多人谁的指导思想发展集团作出了贡献，外部审查小组，证据评审，世卫组织指导督导组，对WHO指南审查委员会，世界卫生组织结核病区域顾问，以及国家工作人员方案，技术机构和TB联盟，为证据审查提供数据（可用的全部名单WHO在结核病，模块4的统一准则：耐药结核病治疗）.
脚注
利益冲突：F.米尔扎耶夫有没有透露。
利益冲突：K.维妮有没有透露。
利益冲突:林氏没有什么可披露的。
利益冲突：L.冈萨雷斯 - 安古洛是世卫组织的工作人员，并介绍了稿件是规范工作的组织实施的一部分。
利益冲突：M.格吉亚有没有透露。
利益冲突：E.哈拉米略有没有透露。
利益冲突:齐诺尔先生没有什么可透露的。
利益冲突：T. Kasaeva无需披露。
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- 已收到2020年8月28日。
- 公认2020年11月13日。
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