抽象的
介绍因SARS-CoV-2感染而住院的2019冠状病毒病(COVID-19)患者死亡率高，经常需要无创呼吸支持或有创通气。通过循证指南优化和标准化管理可以提高护理质量，从而改善患者的预后。
方法由欧洲呼吸学会和中国胸科学会支持的一个工作组188bet官网地址使用PICO(人群、干预、比较者、结果)格式确定了该“生活指南”最初版本的优先干预措施(药理学和非药理学)。GRADE方法用于评估证据的质量和建议的力度。进行了系统的文献综述，并在可能的情况下通过meta分析汇集数据。提出了证据表，并使用决策框架中的证据来制定建议。
结果根据指南制定时的可用证据（2021年2月20日），该小组提出了强有力的建议，支持需要补充氧气或通风支持的患者中的系统皮质类固醇，以及用于住院患者的抗凝．该面板对白细胞介素（IL）-6受体拮抗剂单克隆抗体治疗和高流量鼻氧或持续的患者患者的持续正气道压力进行了条件推荐，患有低血氧呼吸衰竭。该小组对使用羟基氯喹和洛诺伐 - 丽妥韦的强有力建议。在后一种情况下，在后一种情况下，在后一种情况下，在后一种情况下，有条件的建议，羟基霉素与阿奇霉素，秋季霉素和雷德肽联合使用。在需要补充氧气的患者中没有对RemdesiviR制造的建议。进行了进一步的研究建议。
结论Covid-19管理的证据基础现在支持有利于和反对特定干预措施的强烈建议。这些指南将定期更新，因为进一步的证据可用。
抽象的
对于COVID-19提出建议，有利于糖皮质激素的管理ERS准则，预防血栓，抗IL-6和无创通气支持。这些指南将定期更新，因为进一步的证据可用。https://bit.ly/2OLPNIF.
介绍
COVID-19(冠状病毒病2019)是由SARS-CoV-2(严重急性呼吸综合征冠状病毒2)病毒感染引起的疾病。该疾病于2019年11月在中国武汉首次被发现，随后迅速发展为全球大流行，截至2020年11月底，全球记录的感染人数超过6220万人，死亡人数超过140万人[1-3.] The onset of symptoms occurs around 3–5 days from initial infection, with fever, new continuous cough, dyspnoea, anosmia, ageusia and fatigue being amongst the most frequently experienced symptoms [3.-5.］．症状前传播被认为是促进病毒广泛传播的特征之一[1那6.］．疾病的光谱显着宽，范围从真正无症状或保证性感染对致命的急性呼吸窘迫综合征进行[4.那7.-9.］．Covid-19的病例率是讨论的，但似乎低于中东呼吸综合征（MERS）和严重的急性呼吸综合征（SARS），估计5％的经历需要住院的症状。那些需要住院治疗的死亡率为5％至25％[2那10那11］．风险因素的住院和死亡已被定义[12-15］．在住院患者中，易义风险预测工具含有较大的年龄，男性性别，血糖数，增加呼吸率，氧饱和度，尿素昏迷，尿素和C-反应蛋白作为死亡率的危险因素[12］．住院和死亡风险与年龄密切相关，因此SARS-CoV-2感染很少导致儿童住院或死亡[16］．
Covid-19通常被描述为具有不同阶段的双相疾病[17］．在感染的最初阶段，发烧、咳嗽和其他症状与病毒载量最高有关，在患病的头7天达到高峰[18]活病毒在呼吸道中可检测到最多9天，并且在大多数人中，症状在症状的第一周后开始改善[18］．然而，在部分患者中，第二阶段的特征是宿主炎症反应功能失调和肺炎症和肺损伤的发展[19-23］．中度和重度COVID-19的炎症反应被描述为促炎细胞因子风暴或深度免疫抑制的表现[22-24］．然而，有明确的证据表明，全身炎症标志物增加，包括白介素(IL)-6、IL-8、IL-1β，凝血途径激活标志物增加，如d -二聚体、中性粒细胞招募、激活和细胞外陷阱形成，在多种其他机制中，一些患者抗病毒防御介质(如干扰素-α和-β)、自身免疫和t细胞激活的产生不足[4.那19那25-28］．
鉴于该疾病涉及病毒载量和宿主炎症反应，COVID-19新疗法的重新定位和开发主要集中在抗病毒、免疫抑制和免疫调节治疗[18那29-32.］．随机临床试验以前所未有的速度进行，以产生具体干预措施的证据[33.］．在特别的经验使用抗病毒药和消炎药物，如羟氯喹，洛匹那韦，利托那韦，remdesivir和单克隆抗体的流感大流行的早期阶段，普遍是在全球范围内没有正式的准则或随机试验的证据[34.-37.］．因此，重要的是，既要有有利于成功干预的建议，也要有证据，以避免某些疗法，如果它们的利益-风险平衡不利[34.］．
指南的范围和目标
这些指南的目的是提供基于证据的建议，主要与住院的COVID-19成人患者的管理有关。该指南没有详细讨论社区COVID-19的管理，因为获得的大多数证据与住院患者有关。此外，儿童的管理也没有被提及。一项指导方针不能解决一种疾病的全部复杂性;因此，所有的建议都应该考虑到临床情况和患者的认知、价值观和偏好。
COVID-19管理的证据正在以前所未有的速度积累，每天都有新的试验发表。这些指南的正式文献回顾和证据合成过程，以及发布的延迟时间，意味着所有指南在发布时都将“过时”。因此，本文件代表了欧洲呼吸学会(ERS)关于这一主题的第一个指南，因此是起点。188bet官网地址它的目的是作为一个“生活指南”不断更新，快速的文献搜索和更新的分级和建议，随着新证据出现，作为特定主题的快速指南更新发表在ERS期刊(图1)．
方针制定的过程。PICO:人群，干预，比较者，结果。
本指南的目标受众包括所有参与Covid-19患者在医院的患者的利益攸关方。这包括呼吸系统，传染病，一般内科和多个其他医学和手术特生的专家，鉴于Covid-19的普及率高;盟军卫生专业人士，包括但不限于药剂师，物理治疗师和护士;监管部门;制药公司;政策制定者;和患者及其家人。表1提供框架，以解释本文档中提出的建议。
方法
指南开发
该指南由J.D. Chalmers(英国)和N. Roche(法国)188bet官网地址领导的欧洲呼吸学会COVID-19工作组制定，使用了GRADE方法[38.］．工作队建议已被中国胸部社会（CTS）批准，CTS三名成员作为工作队小组的全部成员。
由于新冠肺炎大流行，所有小组会议都在网上举行通过电话会议和电子邮件，预计到2020 6月26日的首次会议，以确定和优先考虑的最重要相关联的端点的主要议题。从本次会议上，督导组分为工作组专注于特定的主题，包括抗病毒，抗炎，抗凝血剂和通气策略。患者代表参与了与指南小组的所有讨论，提供输入到最后建议，并参与制定指南的非专业版[40］．
使用Pico格式（患者，干预，比较，结果）共生成11个临床问题，并进行了系统审查以回答这些具体问题。文学搜索的截止日期为10月31日，在2021年11月20日又一次地识别关键研究的更新。下面描述了文献审查过程的进一步细节。
披露潜在的利益冲突
委员会成员披露所有潜在的利益冲突，根据ERS政策。冲突的成员被要求从讨论和投票弃权票中，他们被认为有潜在冲突的建议。遵守利益冲突政策是由椅子监控。该方法论是面板的无投票权的成员。
系统评论
两位经验丰富的使用主题词和关键词为每个临床问题，从设计鲁汶大学图书馆（比利时）和RAN搜索策略外图书馆，在合作与方法工作组（P.C. Goeminne，M.L.克莱顿，查尔莫斯法学博士，T冬妮娅）。在提供搜索策略的更多细节补充材料．搜索重点确定，其中包括住院患者或门诊研究证实或高度怀疑COVID-19，其中包括治疗组和可用于建立干预的有效性和安全性对照组正在研究中。T.he search retrieved 14 851 articles; after removal of duplicates and exclusion of citations that did not meet the established inclusion criteria, a total of 44 references were included in the initial evidence summaries.
ERS方法学方法允许现有系统综述和荟萃分析的结果，当以高方法学标准进行时，可用于证据的合成和分级。如果不确定现有的系统评价，则确定随机对照试验并提取数据补充材料．只有在没有随机对照试验的情况下，观察性研究才被考虑纳入证据表。随机试验和观察性研究的结果不合并在一起，而是分开考虑。
评估建议的证据和程度
小组选择每个临床问题的兴趣结果先验根据他们对Covid-19的成年患者的相对重要性以及临床决策（补充材料)．结果的重要性被评为9分（不重要“到”至关重要“），并且只有对临床决策的重要或关键的结果仅包括在证据表中。我们遵循等级的方法来评估对证据（质量）和建议程度的信心。等级方法用于评估依据的证据结果水平而不是研究水平，偏倚风险评估在研究水平的描述进行[41.］．由于缺乏同类文献，一项建议(关于呼吸支持)采用叙述格式处理。
在考虑证据的质量、比较管理选择的可取和不可取结果的平衡、关于结果相对重要性的假设、对资源使用的影响以及执行的可接受性和可行性之后，建议被报告为强有力的或有条件的。依据GRADE方法对证据质量分为四个级别(高、中、低或极低)[39.］．随后的证据总体质量评为最低的重要结果的，除非对所有重要结果的证据支持相同的替代和在那里的证据被认为是关键的临床决策结果的质量优先[42.］．每个临床问题都会为每个临床问题产生调查结果表和决策框架的证据摘要（补充材料)．基于这些格式，专家组制定了临床建议，并通过共识或投票决定其强度，如果需要的话。按照评级等级的方法，强烈建议的措辞为“我们推荐”，而有条件建议的措辞为“我们建议”[43.］．
指导方针
表2.总结在指引范围内提出的14项正式、分级的建议。在下面的每一节中，我们都将讨论所提出建议的基本证据和理由。进一步的细节见网上提供的证据表和决策框架的证据。
PICO 1：在与Covid-19住院的患者中，是否应该使用全身性皮质类固醇与通常的护理（安慰剂或背景治疗）进行使用？
建议
专家组建议为需要氧气、无创通气或有创机械通气的COVID-19患者提供皮质类固醇治疗(强烈建议，证据质量中等)。
小组建议不要向Covid-19患者提供皮质类固醇，需要住院，但不需要补充氧气或通气支持（强烈的建议，适度的证据质量）。
证据汇总
很明显，过度的炎症和失调的免疫反应在严重Covid-19的进展中起着重要作用，因此有一种强烈的科学理由，用于使用抗炎治疗，特别是在患有最严重的疾病的患者中[20.那21那44.那45.］．我们审查了六项随机试验的数据和一个现有的Meta分析[31.那46.-49.］．支持使用皮质类固醇的大部分证据来自英国恢复试验，该试验中的2104名患者每天6毫克每天6毫克，4321名患者在务实的非蒙蔽控制试验中进行标准护理[47.］．结果显示，在随机分组时接受有创机械通气的患者中，皮质类固醇治疗可显著降低死亡率(41.4%)相对29.3%在标准护理中相对分别为地塞米松）和较小但仍然仍然存在统计学上显着的死亡率在需要随机补充氧气（26.2％）相对标准护理和地塞米松的比例分别为23.3%)[47.］．在不需要补充氧气的患者中，没有死亡效果明显（14.0％相对分别为17.8%的标准护理和地塞米松)[47.］．证据表中包括所有患者亚组的合并优势比为0.70 (95% CI 0.48-1.01)。对COVID-19危重患者的一项系统综述和荟萃分析(包括来自7项试验的数据)证实了皮质类固醇对这一人群的死亡率的益处，并包括氢化可的松和甲基强的松龙的数据，提示类固醇具有分级效应(OR 0.70, 95% CI 0.48-1.01;随机效应荟萃分析中P =0.053) [48.］．
对数据的审查确定了关于不良事件的有限证据，特别是恢复审判未报告有关干预安全的详细信息[47.］．来自四项试验的数据并未显示不良事件显著增加，OR值为1.09 (95% CI 0.37-3.18) [31.那46.那49.那50.］．然而，皮质类固醇激素的不良事件是众所周知的，并且这些试验没有发现重大安全信号至今。证据被评为中等或高品质以外的所有不良事件的结果。
建议的理由
整体风险相对皮质类固醇的好处是有利的。在一项大规模的随机试验中，皮质类固醇已被证明能显著降低死亡率，而其他试验结果的一致性让人放心，这些数据是可推广的。根据需氧量或机械通气的要求，亚组之间的结果存在显著差异，不需要氧的患者明显没有获益，这证明了对不同亚组患者的不同建议。
研究建议
为恢复选择的方案是地塞米松每天6 mg，持续10天，因此该方案被用作标准方案[47.］．关于皮质类固醇的未答复问题包括最佳分子，最佳的时序，剂量和方案以及治疗的最佳持续时间，长期副作用以及其他患者的其他亚组，例如不需要氧气，但具有增加的系统性炎症的证据或射线照相变化，将受益。
PICO 2：在与Covid-19住院的患者中，是否使用IL-6受体拮抗剂单克隆抗体相对常规护理（安慰剂或背景治疗）？
建议
专家组建议对需要氧气或呼吸支持的COVID-19住院患者提供IL-6受体拮抗剂单克隆抗体治疗(有条件建议，证据质量低)。
专家组建议不要对不需要补充氧的患者提供IL-6受体拮抗剂单克隆抗体治疗(有条件推荐，证据质量低)。
注意事项：1）符合IL-6受体拮抗剂单克隆抗体治疗的所有患者应已经接受或应接受皮质类固醇治疗，除非禁忌。2）最有可能受益的患者是：在接受非侵入性或侵入性通气支持后的前24小时的患者;以及接受补充氧气的人和虽然皮质类固醇治疗，或者在未来的通风支持要求的高风险上被视为持续性。
证据汇总
对严重COVID-19的观察研究发现，IL-6水平升高与死亡率增加相关[20.那25那51.］．几种不受控制的试验表明，用抗IL-6受体单克隆抗体治疗的益处，随着疾病严重程度的改善，报告的炎症标志物的恢复[52.-54.］．
该小组评估了8项随机对照研究，比较了IL-6受体拮抗剂单克隆抗体治疗(共3309例患者)和常规治疗(3038例患者)[55.-62.］．绝大多数采用愚蠢的研究，但也研究了Sarilumab [62.］．患者群体各不相同，但大多数受试者要么因严重COVID-19住院，需要氧气治疗，但不需要机械通气，有证据表明炎症标志物增加，要么需要呼吸支持。
我们的荟萃分析鉴定抗IL-6受体的单克隆抗体治疗对死亡率（三千三百○九分之八百二（24.8％）与活性治疗没有效果显著相对893/3038 (29.4%);OR 0.90, 95% CI 0.73-1.12，来自8项异质性有限的研究I2= 28%) [55.-62.］．有人指出，这两个最大的研究，恢复和REMAP-CAP中都表现出死亡率降低显著[61.那62.］．恢复招收患者与Covid-19录取医院，血液需要氧气，血液中的C反应蛋白水平大于或等于75 mg·l-1．R.新兴市场一种P.-CAP enrolled patients within the first 24 h of requiring noninvasive or invasive ventilatory support. Mechanical ventilation was significantly reduced by 25% (280/2161 (13%)相对322/2038 (15.8%);OR 0.75, 95% CI 0.63-0.90，来自四项研究)。需要机械通气或死亡的联合终点也降低了or 0.74(来自6项研究的95% CI 0.72-0.88)。不良事件和严重不良事件并没有增加。
建议的理由
抗IL-6受体单克隆抗体治疗可降低住院Covid-19患者的机械通气或死亡风险。没有确定主要的安全问题。小组认为目前很难确定最佳的患者人口以受益于这种治疗，但除了用皮质类固醇治疗外，还发现了益处。由于也推荐用于需要氧气和通气载体的患者的皮质类固醇，预期抗IL-6单克隆抗体治疗将在几乎所有病例中接受皮质类固醇的患者。抗IL-6受体治疗相对昂贵，但预计该益处将超过成本。最有可能受益的患者群体包括符合Remap-Cap的纳入标准的人（在非侵入性或侵入性通气支持的要求24小时内）和住院患者，需要氧气的氧气，仍然需要机械通风或者仍在治疗的患者进展。用皮质类固醇，与患有恢复的患者一致，伴随着我们分析中的其他试验。
研究建议
需要进一步研究以确定采用IL-6受体拮抗剂单克隆抗体治疗的最佳患者群体，包括炎症标志物是否有助于确定应答者。
PICO 3: COVID-19住院患者应使用羟氯喹相对护理标准(根据当地实践定义为无治疗、安慰剂或背景疗法)?
建议
小组建议不要向患有Covid-19的患者提供羟基氯喹，包括住院患者和门诊患者。
证据汇总
氯喹和羟氯喹是主要用于治疗疟疾的4-氨基喹啉类药物。这些药物具有免疫调节特性，同时也具有体外针对各种病毒的活动，包括SARS-COV-2 [63.］．对这些已重新预留的药物的早期观察性研究（单独或与阿奇霉素组合）对轻度至严重Covid-19的患者进行了分歧的结果[34.］．尽管这些研究的初步性质，但报告的结果导致了对这一治疗的有用性和世界某些地区的普遍用途的困惑[37.］．现在大型随机对照研究已经完成，允许主要成果的稳健性分析患者群体具有不同程度的COVID-19。我们的证据审查包括11个随机研究[10那30.那64.-72.］．这一结果受到了英国康复小组和世界卫生组织(WHO)团结试验进行的两项规模最大的研究的严重影响[10那30.］．在康复中，接受羟基氯喹的参与者在28天的情况下没有比接受通常护理的人的死亡率较低[10］．这与世界卫生组织团结试验的中期结果一致，表明羟基氯喹对死亡率的明显效果，无论研究进入疾病严重程度如何[30.］．我们从九项试验的死亡率合并估计值是1.08（95％CI 0.97-1.19），有效地排除了有意义的有益作用。除了缺少的生存利益，现有的证据并没有显示在临床结果，包括时间的临床改善，临床分辨率恶化，住院，重症监护病房（ICU）录取，无创或有创通气方面显著的积极趋势。此外，羟氯喹没有实质上减少在早期COVID-19门诊病人症状的严重程度。在安全方面，有不良反应与羟氯喹，如胃肠，眼，肝脏和心脏毒性的风险增加。我们的不利影响合并估计为OR 4.23（95％CI 3.30-5.42），表明在参与者接收羟相比，这些随机的控制，在不利影响的大量增加。在与巴西住院的患者轻度至中度COVID-19，QT间期延长是患者更频繁地接受羟氯喹（单独或与阿奇霉素），比那些谁没有接受这些药物[64.］．在恢复研究中，在极少的事件的基础上，羟氯喹群中存在小绝对过量的羟基氯喹链条[10］．
建议的理由
与护理标准相比，没有证据表明与羟基氯喹相关的显着临床益处，而不良事件的风险增加。在没有潜在伤害的好处和证据的情况下，对干预的强烈建议是合理的。
未来的研究
专家组认为，已经进行了足够数量的研究，明确建议COVID-19患者不使用羟氯喹。包括世卫组织和国家卫生研究院在内的一些机构已经停止了在住院患者中使用它的试验，理由是缺乏疗效。美国食品和药物管理局撤销了氯喹和羟氯喹的早期使用授权。不应鼓励对这种改用剂的未来研究。委员会建议在精心设计的针对新用途或SARS-CoV-2特定药物的研究中研究其他抗病毒选择。
PICO 4: COVID-19住院患者应使用阿奇霉素相对护理标准(根据当地实践定义为无治疗、安慰剂或背景疗法)?
建议
专家组建议，在没有细菌感染的情况下，不要向住院的COVID-19患者提供阿奇霉素(有条件建议，证据质量非常低)。
证据汇总
阿奇霉素是一种大环内酯类抗生素，据报道具有抗病毒和免疫调节活性，对包括哮喘和支气管扩张在内的慢性肺病患者的加重率也有良好的证明[73.那74.］．它是全世界急性呼吸道感染的住院患者和门诊患者中最受欢迎的抗生素之一[75.］．氮霉素广泛可用，具有良好的安全型材。
文献搜索鉴定了三项研究了三胞嘧啶的随机研究。一项研究，来自巴西（联盟1），检查了阿奇霉素加羟氯喹相对羟氯喹独自一人(64.］．由于羟氯喹已被证明没有任何有益效果，而且在世界许多地区在大流行早期被视为标准护理，专家组判断，这一数据可以用来推断阿奇霉素的疗效。有两项研究证实了阿奇霉素单独在住院患者中的作用，COALITION 2，也在巴西进行[76.]和开放标签试验用S进行Ekhavati.等．[77.］．
这些单独的试验和来自这三项试验的汇总数据，表现出死亡率（或1.02,95％CI 0.69-1.49），住院时间长，临床地位或恶化的差异。
建议的理由
Covid-19患者少量据经常举报细菌共感，系统审查提示<10％的患者分离细菌病原体[78.]但是患有验证或强烈疑似细菌共感染的选定患者中抗生素可能仍然可能存在作用。因此，作者推荐针对COVID-19专门用于常规用途，但确认使用其他适用性超出了本指南的范围。虽然在这三项试验中，在Covid-19患者中没有增加不良事件，但应考虑长期关注，例如可能导致阿奇霉素的抗微生物抗药性。[75.］．
未来的研究
专家组在撰写本报告时了解到，已宣布了RECOVERY公司阿奇霉素治疗组的结果，表明阿奇霉素对COVID-19没有任何益处[79.］．这些不包括在我们的META分析中，但支持我们的建议。
鉴于在COVID-19患者中使用抗生素存在的突出问题，该小组建议利用分子技术和/或生物标记物对细菌合并感染的频率进行研究。
PICO 5: COVID-19住院患者应联合使用羟氯喹和阿奇霉素相对护理标准(根据当地实践定义为无治疗、安慰剂或背景疗法)?
建议
小组建议不要为住院治疗的Covid-19患者组合提供羟基氯喹和阿奇霉素（有条件的建议，中等的证据）。
证据汇总
阿奇霉素和羟氯喹的潜在抗病毒和抗炎作用将在上面单独讨论。巴西一项多中心、随机、开放标签、对照试验对阿奇霉素联合羟氯喹的使用进行了测试，涉及每分钟最多接受4l补充氧的住院患者[64.］．与标准护理相比，在该群体中使用羟基氯喹与氮霉素在该群体中的临床状态并未在15天内提高临床状态。单独接受羟基氯喹加二十霉素（39.3％）或羟基氯喹（33.7％）的患者患者有增加的不良事件数量增加（33.7％），而不是接受任何试验药物（22.6％）[64.］．
建议的理由
没有临床效益在一个随机，开放标签研究，其中阿奇霉素与羟氯喹联合进行了说明。小组指出，阿奇霉素有一个完善的安全性，但使用抗生素促进抗生素耐药性。尽管数据有限，缺少羟氯喹或阿奇霉素单独的任何临床相关的好处反驳了联合治疗的任何好处。
未来的研究
尽管联合治疗的数据有限，但缺乏单独羟氯喹的益处，表明含羟氯喹的联合治疗的进一步试验不合理，特别是考虑到潜在的严重心脏不良事件和其他副作用[80］．委员会建议在精心设计的针对新用途或SARS-CoV-2特定药物的研究中研究其他抗病毒选择。
PICO 6：与COVID-19住院患者，应秋水仙碱使用相对常规护理(安慰剂还是背景疗法?)
建议
专家组建议不要向因COVID-19住院的患者提供秋水仙碱(有条件建议，证据质量非常低)。
证据汇总
继SARS冠状病毒-2感染激烈的炎症反应促使其他可能的抗炎治疗不显示出类似的不良影响与皮质类固醇或其他非甾体抗炎治疗见过的调查。秋水仙碱被认为具有通过在高炎症综合征靶向IL-1和IL-6并阻断炎性以及具有抗炎性质体外阻断凝血途径和血栓形成的证据[81.-83.］．COVID-19的一项病例对照分析表明，与标准护理相比，秋水仙碱治疗患者的生存获益(84.2%)相对63.6％）[84.］．在文献搜索中确定了Covid-19中的两项随机对照试验。在一个小型随机试验中，38名患者，L展开等．[85.]在殖民碱基组的补充氧气的需要方面发现了更好的进化（中位数：7相对3;P =0.02)，同时也显著缩短了住院时间相对护理标准（中位数：8.5相对6.0;p = 0.03)。这与100件随机患者的早期分析相反，观察到住院长度没有差异（中位数：12相对13;(p = 0.91)86.］．D.eftereos等．[86.然而，在接受秋季的参与者的临床恶化的时间内表现出显着的改善（累积的事件10天存活率为83％的控制相对秋水仙碱组为93%;p = 0.03)。由于到目前为止研究的患者数量较少，这些效果估计的置信区间很宽。
秋水仙碱的益处尚不确定，因为两项试验的样本量都很小。对住院时间长短的影响报告没有一致性。在GRECCO-19试验中，秋水仙碱对降低恶化风险的作用也是基于少量事件，因此在本质上是不确定的。其他重要的终点，如ICU入院率(OR 1.06, 95% CI 0.06-18.45)和死亡率(OR 0.21, 95% CI 0.02-1.97)在治疗后没有显著降低，而且这些研究在解决这些终点方面力度不足。此外，服用秋水仙碱的不良事件(主要是腹泻)显著增加(OR 3.96, 95% CI 1.72-9.12)，这可能是基于长期使用该药的经验。
建议的理由
缺乏明确的益处和不良事件的增加导致在等待进一步数据的同时建议不使用。
研究建议
秋水仙碱应该在大型随机对照试验中进行评估，在撰写本文时，它已经在大型实用的恢复期试验中进行了测试。
PICO 7: COVID-19住院患者应使用洛匹那韦-利托那韦相对护理标准(根据当地实践定义为无治疗、安慰剂或背景疗法)?
建议
专家组建议不要向住院的COVID-19患者提供洛匹那韦-利托那韦(强烈建议，证据质量低)。
证据汇总
Lopinavir是一种HIV类型1天冬氨酸蛋白酶抑制剂，其通常与Ritonavir结合，通过抑制细胞色素P450来增加其血浆半衰期[87.］．这些药物在临床用途中被广泛可用的艾滋病毒用药。表明该组合降低了SARS与历史控制相比的患者患者的不良临床结果和病毒载量的风险[88.］．我们的证据审查包括三个随机试验，包括前面提到的RECOVERY [89.“团结”[30.平台试验，加上中国的中国审判敖等等。[90.］．没有观察到对死亡率没有影响（OR 1.02，95％CI 0.90-1.15）。No other clinical benefits were evident on endpoints including time to clinical improvement, viral load, viral clearance, discharge from hospital within 28 days and invasive mechanical ventilation. Adverse events and serious adverse events were not increased.
建议的理由
洛匹那韦-利托那韦有已知的不良事件和显著的药物-药物相互作用，可能对患者造成伤害[91.那92.］．因此，需要明确的疗效证据来推荐使用它。文献综述发现，在三个随机对照试验中，没有证据表明有益处。由于该药不有效，理论上可能有害，因此即使考虑到现有证据的低质量，我们也强烈建议不要使用该药。
未来的研究
由于两个非常大的试验显示没有任何好处，因此在这群人口中没有进一步试验Lopinavir-Ritonavir是合理的。
PICO 8：在与Covid-19住院的患者中，应使用remdesivir相对护理标准(根据当地实践定义为无治疗、安慰剂或背景疗法)?
建议
小组就与COVID-19住院患者使用remdesivir的和不需要有创机械通气（不推荐，证据中等质量）不推荐。
专家组建议，不要向需要有创机械通气的COVID-19住院患者提供瑞德西韦(有条件建议，证据质量中等)。
证据汇总
瑞德西韦是一种病毒RNA依赖RNA聚合酶的抑制剂。事实证明它是有效的体外针对SARS-COV-1，MERS-COV和SARS-COV-2 [93.那94.］．在一项试验中对RemdesiviR展示了恢复和医院住宿时间的时间减少（Actt1）[95.］．该试验随机1062例（541 remdesivir和521安慰剂）95.］．恢复时间的主要结果从15天减少到10天(恢复率比1.29,95% CI 1.12-1.48;p < 0.001)。住院时间也从中位17天减少到12天，其他次要终点显示出积极的益处[95.］．相比之下，其他试验没有显示出任何临床益处，包括大型SOLIDARITY试验，该试验没有发现死亡益处的证据。对瑞德西韦的SOLIDARITY分析包括2743名接受积极治疗的患者和2708名对照患者。死亡率没有受到影响，比率为0.95 (95% CI 0.81-1.11;(p = 0.50)30.］．团结组还包括现有的试验，包括ACTT1，团结和随机化的患者2个附加试验的更新的荟萃分析：1，并得出结论：有remdesivir（RR 0.91,95％CI 0.79-1.05）的无死亡益处30.］．我们的审查确定了与三项研究中的不良事件（或1.05,95％CI 0.71-1.55）的死亡率为0.92（95％CI 0.79-1.07）的几率比例。
在Actt1中，在患者在机械通气或体外膜氧合上时，在开始闭合雷达尔的患者中没有任何临床恢复（回收率比0.98,95％CI 0.70-1.36）的益处。95.］．如果给予治疗，则应给予5天，前提是有证据表明这至少与10天的治疗一样有效[96.］．服用瑞德西韦前应检查肝功能，治疗期间应检查肝功能，严重肾功能不全(GFR <30 mL·min)患者不宜开瑞德西韦-1)．
建议的理由
小组认为，在没有Remdesivir的死亡效益的情况下，恢复和医院住院时间的时间是相关的临床终点。然而，只有一个随机试验已经证明了这些益处。报告的福利被小组视为适度。缺乏显着的不利影响意味着效益的平衡相对专家小组的一些成员认为风险不大有利于干预，但另一些成员则不这么认为。专家组广泛讨论了这一话题，并对最终建议进行了投票，结果没有大多数人赞成或反对使用瑞德西韦。因此，该小组不建议在不需要有创机械通气的患者中使用瑞德西韦。在GRADE方法中，这被称为干预或替代的条件建议。这一建议并不意味着临床医生应该常规使用瑞德西韦或在所有病例中避免使用瑞德西韦。相反，它表明风险和益处的平衡是不确定的，患者在理想情况下应在随机临床研究的背景下使用，或在患者已充分了解风险和益处的情况下使用。
在需要有创机械通气或体外膜氧合的患者中，观察亚组效应，但对主要结果没有明显的益处。由于这一结果是支持使用瑞德西韦的主要益处，专家组认为，在这些明显没有益处的患者中，对瑞德西韦的使用提出亚组建议是合适的。可用性和成本是一些医疗系统的重要考虑因素。
未来的研究
由于效益尚不清楚，进一步的大样本研究，包括端点，如临床症状明显改善，临床恶化和住院时间应进行确认ACTT1的结果。识别谁获益的患者亚组是一个优先的基础上，对氧气的管理和要求的时机。对全身皮质类固醇，这是现在被视为护理标准COVID-19的顶部remdesivir的好处，是要建立。有很强的理论有理由相信，当早些时候在病程和今后的研究应给予考虑早期政府是否将是有益的抗病毒治疗会更有效。在编写指南的时候，面板知道最近公布的数据表明Janus激酶抑制剂baricitinib与remdesivir组合减少恢复时间的住院患者在另一项研究中（ACTT2）的97.］．在remdesivir进一步的资料，有或没有额外的治疗，对护理的标准将被要求证明确凿的临床益处。
Pico 9：在住院治疗患者 - 19患者应该使用干扰素-β相对护理标准(根据当地实践定义为无治疗、安慰剂或背景疗法)?
建议
该小组建议不要为住院治疗的Covid-19患者提供干扰素-β（条件推荐，证据非常低）。
证据汇总
干扰素是宿主细胞释放的信号蛋白，是先天免疫系统对病毒感染的反应的组成部分[7.那98.］．1型干扰素体外对冠状病毒的活动[99.]， 和体内与单独的Lopinavir-ritonavir相比，促进改善的症状和病毒清除，作为含有Lopinavir-ritonavir和利巴韦林的三重治疗方案的一部分[One hundred.］．有证据表明，SARS-CoV的-2禁止先天干扰素释放并在此程度与疾病严重性关联[98.］．所有这些都为评估干扰素作为COVID-19疗法提供了合理的依据。
我们的文献综述确定了三个试验[30.那101那102］．概念试验的两个小证据表明大的好处，包括降低死亡率[101那102]但是一个更大的审判（世卫组织团结试验）表明没有益处和潜在伤害的证据（率比率1.16，95％CI 0.96-1.39; p = 0.11）。我们对这三项试验的汇总估计显示没有统计上显着的死亡效益或有益于临床恶化。证据质量被评为非常低。
建议的理由
临床效益尚未明确证明系统性干扰素治疗。对该药物的最大审判表明对死亡率没有影响，并趋势趋势增加死亡率。在所有试验中，安全数据都不完全报告。在没有明确的益处或安全的情况下，无法使用推荐。条件推荐基于非常低的证据。
未来的研究
在系统综述完成后，最近发表的一项试验表明，吸入干扰素-β-1a在英国101例患者中有显著益处[103］．虽然小型试验的结果应该谨慎对待，但这表明吸入给药可能与全身给药有不同的效果。进一步的研究证实了吸入干扰素-β的疗效。
PICO 10：在住院治疗的Covid-19患者是否应该使用抗凝血剂相对没有抗凝血剂？
建议
小组建议为住院治疗的Covid-19患者提供一种抗凝症（强烈的建议，证据质量非常低）。
该建议的附注:专家组无法就抗凝剂量(预防性、高剂量预防性或治疗性)或首选抗凝药物提出建议。
证据汇总
SARS-CoV-2感染与血栓栓塞(VTE)风险增加相关，这归因于凝血功能障碍[4.那104］．静脉血栓栓塞的发生率变化很大，在报道的研究中从0%到85%不等。这种可变性可能与人群特征(特别是严重程度、年龄、合并症和环境)和诊断程序的差异有关。最近对48项研究进行的系统回顾中，合并估计的发生率为静脉血栓栓塞17.0%，肺栓塞7.1%，深静脉血栓12.1% [105］．这种高发病率与特征在于增加的d二聚体水平促血栓形成状态相关联，与由所述主机的对免疫应答触发的高炎症状态相关联的SARS-CoV的-2 [106］．
到目前为止，还没有发表随机对照试验的结果，尽管有几项这样的研究正在进行中Clinicaltrials.gov.和类似的注册机构。因此，可用证据仅限于来自观察性研究的数据[107］．总之，19项研究进行了分析，回顾16组群和三个前瞻性队列，其中八个被认为是好还是以下偏压评估的风险质量尚可的。使用抗凝血药是低分子肝素，普通肝素和直接口服抗凝血剂。在五个研究中，经调整的死亡率比为0.56（95％CI 0.36-0.92; P = 0.0218）比较患者和无收据抗凝[107］．消除异常值并限制对良好和公平质量的研究，这一结果保持稳定。降低风险对预防性和治疗性抗凝治疗具有显着性，但这些选择可以在仅提供调整后的估计的三项研究中进行比较，这显着获得了治疗剂量，但需要对潜在的伤害称重（即。出血事件）107］．
小组指出，肺栓塞与COVID-19证明住院门槛低调查患者的频率高，例如．在重症患者或氧合恶化的患者中使用计算机断层扫描肺动脉造影[105]，作为静脉血栓栓塞的诊断，将影响抗凝指示剂量和抗凝时间。
建议的理由
尽管证据质量很低，但预防性抗凝是许多国家存在血栓栓塞并发症风险的住院患者的常规做法，现有证据和现有做法使其成为一种可大力提倡的干预措施。该小组无法确定益处-风险平衡是否优于预防相对治疗剂量抗凝，也不确定不同受益风险比的亚组，因此不是推荐其中一个或另一个，专家组明确表示，这是一个等待随机临床试验的临床判断问题。
未来的研究
小组认为，需要随机对照试验比较预防性，预防性高和治疗性抗凝的各种方式。除了给药问题外，要解决的问题包括代理的持续时间和类型。根据炎症和/或凝血的严重程度和生物标志物考虑亚组至关重要。
PICO 11:住院的COVID-19患者应持续气道正压或高流量鼻插管供氧，同时或不使用俯卧位等辅助策略相对护理标准（定义为缺乏这些干预或侵入式机械通气）？
建议
我们建议的高流动鼻插管氧（HFNC）或非侵入性连续气道正压（CPAP）通过任一个头盔或患者面罩与COVID-19和在没有侵入立即指示的低氧血症急性呼吸衰竭（哈尔夫苏菲）递送机械通气（有条件的推荐，证据质量很低）。
伴随这一建议注：1）HFNC和无创CPAP被归类为气溶胶发生，因此应与工作人员穿着适当的个人防护设备安全环境中交付使用;2）HFNC和非侵入性CPAP不应拖延谁不响应治疗的患者机械通气;3）俯卧位可改善非插管患者氧合哈尔夫苏菲和被广泛地用于机械通气患者COVID-19。
证据汇总
由于识别无法汇总荟萃分析的异质观察研究，该问题以叙事格式解决。
HFNC疗法和非侵入性CPAP已经在患者中使用哈尔夫苏菲由于COVID-19肺炎[108-111］．HFNC在30-60 L·min提供高潮加热气体流量-1通过控制氧气浓度通过鼻接口。在hARF中，与标准氧疗相比，HFNC治疗降低了非covid -19原因导致的90天死亡率，并增加了无呼吸机天数[112］．小案例系列建议HFNC可以更有效地降低COVID-19患者需要气管插管比标准氧疗，大失控的情况下，一系列的ICU建议HFNC和CPAP也有类似的功效之外的应用程序，但这些结果是未经证实的和患者团体可能没有可比性[108那109那113那114］．
CPAP的作用，主要是通过任一头盔或面罩递送，已探索在超过1100例急性呼吸衰竭/急性呼吸窘迫综合征（ARDS）由于COVID-19肺炎，还外侧的ICU的[108那109那111那115-122］．大多数研究是病例系列研究或回顾性单中心观察研究。只有3项研究是前瞻性设计的，只有2项是多中心研究[109那123那124］．在纳入的患者数量(中位31例，四分位区间17-71例)方面，可以发现很大的异质性。FIO.2)， CPAP发生器，使用的接口，初始呼气末正压FIO.2价值观。一些论文还评估了作为额外干预的俯卧定位[121那123那125那126］．接受CPAP的患者插管率为4% - 51%(中位数22%，四分位间隔20-38%)，死亡率为0% - 52%(中位数20%，四分位间隔5%-34%)。
由于COVID-19肺炎导致的hARF的非插管患者的俯卧位最近在不同的环境中进行了测试，包括急诊科、医院病房或icu，作为常规氧疗的辅助[118那120-123那125-131］．可以识别出这些经历的大量异质性。它们在患者选择方面有所不同，使用的氧疗法的类型，设置，定时和干预持续时间，因此提供可变结果。尽管存在这种异质性，但报道文献易于定位后的氧合和呼吸速率的显着改善，大多数能够耐受该程序。
Covid-19诱导的ARDS是一种异质条件，辩论由生理和生化标志物定义的特定表型的存在是争论的[7.那132-135］．Covid-19诱导的ARDS中没有随机对照试验。审查侵入性通气策略周围的证据超出了本指南的范围。低潮量通风，除非禁忌，易于定位和皮质类固醇治疗，如其他地方所述降低接受侵入性通气的患者的死亡率[49.那136那137］．
静脉-静脉体外膜氧合(ECMO)用于顽固性低氧血症患者，尽管有最佳的常规通气和辅助干预[138］．病例表明了令人鼓舞的结果，但一直没有随机对照试验。ECMO是双方的人员配备和资源密集型。
建议的理由
目前还没有完成比较HFNC、CPAP或无创通气与标准氧疗的随机对照试验，也没有三种干预措施对COVID-19伴hARF患者进行比较。然而，减少有创通气的需要和对ICU医疗资源的压力将是非常有利的。
对于无创入路无效的患者，CPAP和HFNC的应用不应延误插管和机械通气。CPAP和HFNC治疗被归类为产生气溶胶的程序，应与穿戴全套个人防护装备的医护专业人员一起使用[113那139］．使用CPAP和HFNC时气溶胶产生或扩散的性质已通过一系列成像、颗粒大小和病毒取样研究进行了探讨，得出了不同的结果[110那140-142］．CPAP和HFNC的好处应与风险相平衡。
研究建议
需要进行随机研究，确定hARF和COVID-19患者的最佳通气模式。Recovery-RS随机对照试验(ISRCTN16912075)，比较标准氧疗与CPAP和HFNC的COVID-19患者，目前正在招募。这项试验包括动脉氧饱和度达不到94%及以上的患者FIO.240% or above and the trial has a composite primary endpoint of intubation or death at 30 days.
总结和进一步考虑
指南建议概述在图2.．住院治疗患者的Covid-19患者的总体目标是降低死亡率和预防并发症，包括ICU入学和长期住院时间的要求。本指南表明，除皮质类固醇和IL-6受体拮抗剂外，有限的证据支持任何其他抗病毒或抗炎治疗，以高度的信心实现这些目标。这证实了需要进一步研究。大多数改变用途疗法未能降低死亡率或提高其强调有必要制定具体的治疗直接针对SARS冠状病毒-2和相关的炎症反应等临床结局。
欧洲呼吸学会2019冠状病毒病188bet官网地址住院患者管理指南摘要箴:无创性通气;HFNC:高流量鼻插管氧;CPAP:持续气道正压;IL:白介素。
本指南中的建议来自系统的文献综述和标准化的评分方法。这与美国胸科协会(ATS)/ERS共识文件不同，后者采用CORE流程，要求受访者对某一主题达成70%的共识，而无需系统的文献综述[143］．前一份文件的建议与当前指南之间存在相似之处，特别是使用皮质类固醇的建议。然而，有很大的差异，因为ATS-LED文件推荐用于需要补充氧的患者的雷迪维尔，现在现在不建议常规雷头代利亚使用，而前一份文件推荐在该文件现在所暗示的机械通风患者中的RemdesiviR反对其在本集团中的使用[143］．ATS的主导文件的以前版本也建议选用羟氯喹。这说明了指导性方法的差异如何导致不同的结论，以及需要基于新兴的数据不断更新的建议。
然而，证明许多药物不应用于临床实践对患者护理也很重要，特别是在COVID-19的背景下，世界各地的临床医生使用了许多未经证实的疗法，特别是在大流行的早期阶段。该指南的目的是提高患者接受的护理质量，并在不同的医疗保健环境和系统中实现护理的标准化。这个指导方针应该被用作治疗算法的起点，这些算法必须随着额外数据的积累而修改。
这是一个活生生的指导方针，小组在新证据出现时不断地审查。对于本指南中未提及的其他治疗方法，如恢复期血浆、针对SARS-CoV-2的单克隆抗体和其他治疗方法，将在未来版本中添加建议，并在获得新数据后对已审查的治疗方法进行更新。
补充材料
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确认
作者希望感谢比利时鲁汶大学鲁汶图书馆- 2Bergen -学习中心Désiré Collen的生物医学参考图书馆员Kristel Paque和Krizia Tuand，感谢他们在进行系统文献搜索方面的帮助。
脚注
欧洲呼吸学会（ERS）公布的指导方针从当时可用的最近研究的一个全188bet官网地址面系统的文献综述获得一体化的数据。鼓励卫生专业人员采取准则纳入考虑在他们的临床实践。然而，本指南提出的建议可能并不适用于所有情况下使用。这是卫生专业人员的个人责任进行协商的其他有关资料的来源，考虑到每个病人的健康状况，并咨询与病人作出适当和准确的决策和病人的照顾者在适当和/或必要的，以验证规则并在处方时适用于药品和医疗器械法规。
该指南是与中国胸部社会（CTS）合作制定的，并于2021年3月1日和2021年3月3日由CTS批准。
本文提供了补充材料www.qdcxjkg.com
兴趣冲突：J.D. Chalmers从Astrazeneca，Boehringer Ingelheim，Glaxosmithkline和Insmed，从Gilead Sciences，Chiesi，Novartis和Zambon的个人费用提供赠款和个人费用，在提交的工作之外。
利益冲突：M.L.Crichton在提交的工作之外向Astrazeneca报告个人费用。
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支持声明:这项工作是由欧洲呼吸学会资助的。188bet官网地址本文的资金信息已存入Crossref资助者注册表．
- 收到了2021年1月7日。
- 公认2021年2月23日。
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