抽象的
影响,52周,随机,双盲试验,评估了氟酮呋喃/ Umeclidinium / Vilanterol(FF / UMEC / VI)三重治疗的疗效和安全性相对FF / VI或UMEC / VI患者患有症状COPD的患者和加剧历史。
亚组分析评估FF/UMEC/VI是否有效相对FF / VI或UMEC / VI和UMEC / VI相对FF / VI根据先前的恶化历史而变化,以及加剧历史和血液嗜酸血粒细胞计数的综合影响。定义了三个亚组:单一中等(1中等/不严重; n = 3056(30%)),频繁中等(≥2中等/不严重; n = 4628(45%))和严重(≥1严重/任何中等; n = 2671(26%))。终点包括年度治疗中度/严重的加剧率(预先指定),肺功能和健康状况(后期后)。
在FF / UMEC / VI组中减少了中度/严重的加剧率(减少%(95%CI))相对FF / VI(单温度20%(10-29),频繁中等11%(2-19),严重17%(7-26))和相对UMEC / VI(单温和18%(5-29),频繁中等29%(21-37),严重26%(14-35))。在FF / VI组中,中度/严重的加剧率降低相对UMEC / VI在频繁的中等亚组;在严重的亚组中观察到数值还原(单中等2%(-12-18),频繁中等21%(11-29),严重11%(-3-22))。与嗜酸性粒细胞计数较高的患者的UMEC / VI相比,FF / VI组中等/严重的加剧率较低。FF / UMEC / VI改善肺功能和健康状况相对两种治疗方法都与加重亚组无关。UMEC/VI可改善肺功能相对所有子组中的FF / VI。
不管是否有加重史,三联疗法比双联疗法更有效,这与有意治疗人群的结果一致。双重治疗的比较受先前加重史和嗜酸性粒细胞计数的影响。
抽象的
无论发生恶化历史如何,FF / UMEC / VI都会显示跨多个端点的优势与FF / VI和UMEC / VI。恶化历史和嗜酸性粒细胞影响了UMEC / VI和FF / VI之间的比较,以及FF / UMEC / VI和UMEC / VI之间的嗜酸性粒细胞。http://bit.ly/2shu2ey.
介绍
COPD患者的药理治疗旨在减少症状,提高健康状况,减少加剧[1那2].Eclipse(https://clinicaltrials.gov.nct00292552.)和螺体基因组(https://clinicaltrials.gov.NCT01969344)研究表明,未来的恶化风险最佳通过先前加剧的历史来预测[3.-5.].在日食中,前一年的一两次恶化的患者分别在随后的一年中增加了两倍或五倍的增长风险[4.].2019年慢性阻塞性肺病(金)报告的全球倡议建议基于患者的患者的加剧历史评估加剧风险,≥2中等或1次严重加剧,用于预测风险较高的人[1那6.].
对COPD患者随机临床试验的分析表明,血嗜酸性粒细胞计数预测吸入的皮质类固醇(IC)对加剧预防的影响[7.-10.].GOLD推荐血液嗜酸性粒细胞作为生物标志物,以帮助指导ICS的使用,其计数较低(<100个嗜酸性粒细胞·µL)-1)建议治疗益处的低概率和更高的计数(> 300嗜酸性粒细胞·μL-1)建议高概率[6.].
IMPACT(通知COPD治疗途径)试验评估了每天一次的单吸入三联疗法,包括ICS糠酸氟替卡松(FF)、长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA) umeclidinium (UMEC)和长效β2- Aganist(Laba)Vilanterol(vi),与双重治疗FF / VI和UMEC / VI患者,患有症状COPD的患者增加加剧风险增加[11.那12.].与UMEC / VI相比,三重治疗和FF / VI的益处和FF / VI与UMEC / VI相比增加了血液嗜酸氢粒细胞计数[13.].
一些分析报告了先前的加剧史对喇嘛/拉巴治疗后加剧结果的影响相对IC / Laba [14.],或采用ICS/LAMA/LABA单吸三联疗法相对ICS / Laba或Lama单药治疗[15.-17.].然而,这些研究包括有限数量的患者,其具有高风险的患者(以前至少两年)。后HOC分析还提出了先前加剧历史与血液嗜酸血粒细胞之间的相互作用,对加剧结果进行了反应[18.那19.].影响提供了评估药理治疗效果是否与前一年中的几种中度或严重加重的患者有不同的机会,并在一大群患者中审查血嗜酸性粒细胞计数和药理学治疗的关系COPD。在这些分析中,我们检查了与FF / VI和UMEC / VI相比,与FF / VI和UMEC / VI对有症COPD患者的中度和严重恶化,肺功能和健康相关的生活质量,对FF / UMEC / VI的相对效果影响了FF / UMEC / VI的相对效果。恶化的风险。
方法
学习规划
影响(GSK研究CTT116855;https://clinicaltrials.gov.nct02164513.)是一个第3阶段,随机,双盲,平行组多元试验。主要目标是评估每日FF / UMEC / VI(100 / 62.5 /25μg)的效果相对FF/VI (100/25 μg)或UMEC/VI (62.5/25 μg)对52周以上COPD中度或重度加重率的影响。每种方案均采用单一干粉吸入器(Ellipta,授权GSK集团公司)。研究设计的细节,包括入组标准和研究方案,以前曾有报道[12.].
初级疗效结果是治疗年龄率适度/严重的加剧。两个共同初级治疗比较是FF / UMEC / VI相对UMEC / VI,以及FF / UMEC / VI相对FF / VI。二次结果包括第一个中等/严重的COPD加剧,治疗年龄率严重加剧,槽强迫呼气量在1 S(FEV1),St George的呼吸问卷(SGRQ)总分和SGRQ响应者的比例(至少四单位在第52期从基线的SGRQ总分数降低)。
在筛查前12个月内根据患者的患者加剧历史分析这些终点,并分为三个亚组:单一中等(1中度和不严重的恶化),频繁中度(≥2中等,不严重)和严重(≥1严重的加剧,无论中等数量)。
在整个研究中,COPD恶化严重程度被分类为轻度,中度或严重。温和的恶化是未用皮质类固醇或抗生素治疗的事件,中等加剧需要用全身性皮质类固醇和/或抗生素治疗,并且严重的加剧导致住院或死亡。
每个临床点的人体研究机构审查委员会批准了该方案,并获得了每位患者的书面知情同意。
耐心
入组年龄≥40岁,有症状的COPD患者:COPD评估试验评分≥10分(0-40分),评分越高,症状越多;最小临床重要差异(MCID)两个单位[20.].病人要么做FEV1<50%的预测在前一年中≥1中等或严重的恶化,或FEV1预测的50%至<80%,≥2中等或≥1年前的≥1严重恶化。在随机化之前,患者在2周的运行期间继续服用维护药物。
统计分析
对含有所有随机患者(n = 10 355)的意图群体进行分析,不包括在没有收到病毒剂量的错误(n = 12)的错误中的那些。患者在2:2:1的比例中随机化以接收FF / UMEC / VI(n = 4151),FF / VI(n = 4151)或UMEC / VI(n = 2070)。
使用广义的线性模型分析了每年的治疗中适中/严重加剧和严重加剧的速度,假设筛选,地理区域和支气管后核对的协调因子,性别,吸烟地位和支气管扩张剂FEV的变性,分布了负面的线性模型1%预测在筛查。
使用Cox比例风险模型分析首次发作的时间终点,其协变量与年发病率终点相同。
从基线到低谷FEV的变化1使用混合重复措施模型进行分析,分析了SGRQ总分,通过混合治疗组,筛选,地理区域,访问,基线的相关终点,访问和治疗小组在基线,基线的相关终点,通过访问互动。
使用广义的线性混合模型分析了SGRQ响应者的比例,其中具有Logit链接功能和治疗组的协变量,筛选,地理区域,访问,SGRQ在基线,基准通过访问和治疗组进行的SGRQ总分。
我们使用分数多项式来模拟连续血液粒细胞计数[13.]并将所选择的最佳拟合模型绘制为连续嗜酸性粒细胞计数相对每种治疗组中的每种治疗组的加热速率为先前的加热亚组。每种亚组中的每种治疗的适度和严重的加剧率也通过嗜酸铯计数(<90,90-140,140- <200,200- <310,≥310细胞·μl-1.)
对每个亚组分别进行分析。预先指定按加重史亚组分析治疗中/重度加重率;对这些子组进行的所有其他分析都是事后的。
结果
患者人口
基线人口统计数据在不同的子组中相似(表格1)通过治疗任务和亚组(补充表1).三个亚组的气流阻塞严重程度存在差异。单个中等亚组的平均fev1预测和较低的平均FEV1/强制致命的容量比与其他两个子组,反映纳入标准(表格1).严重亚组中的更多患者在入学时进行了三重治疗。在每个先前的加剧亚组中,治疗臂之间的基线特征或先前药物使用没有有意义的差异。
先前加剧历史之间的关联,血液嗜酸性粒细胞计数和加剧结果
似乎在先前的恶化历史与研究期间经历的患者的次数之间存在一个可能的关联。与其他亚组相比,严重的亚组具有至少三种治疗中度或严重恶化的患者比例略高图1).
在研究期间只有一个温和加剧的患者的比例在所有三个加重历史亚组(40-46%)上相似,并且不受治疗的影响(表2.).相比之下,与单一中等或频繁中等亚组(20-23%)相比,严重亚群中的两倍患者经历了患者的治疗严重恶化(20-23%)相对6-10%)。
在频繁中等亚组中,FF / UMEC / VI和FF / VI(分别为6%和7%)降低了经历过治疗严重加剧的患者的比例相对UMEC / VI(10%)(表2.).
单一的温和的子群
在单一中等亚组中,用FF / UMEC / VI治疗的患者在治疗中适中/严重加剧的年度率明显降低相对FF/VI组(比率比(95% CI) 0.80(0.71-0.90))和UMEC/VI组(比率比(95% CI) 0.82(0.71-0.95))。模型估计的UMEC/VI和FF/VI治疗的中/重度急性加重年发生率相似(1.03 (0.92-1.16))(图2A).与接受FF/VI治疗的患者相比,接受FF/UMEC/VI治疗的患者中/重度病情恶化的风险显著降低(HR (95% CI) 0.81 (0.72-0.91)) (图3A).风险降低点估计有利于UMEC / VI(HR(95%CI)0.92(0.79-1.06))和UMEC / VI超过FF / VI的FF / UMEC / VI,但不显着(HR(95%CI)0.88(0.76-1.02)))(图3A).
用FF / UMEC / VI治疗的患者患患者没有统计学上显着的差异差异。相对用UMEC / VI或FF / VI处理的那些(图2B.).FF/UMEC/VI与FF/VI (HR (95% CI) 0.99(0.76-1.28))或UMEC/VI(1.00(0.72-1.38))比较,风险无差异(图3B.).
当根据血液粒细胞计数的建模时,三个治疗组中的加剧率在〜200细胞以下相似·μL-1(图4A).与高嗜酸性粒细胞计数的UMEC / VI治疗组相比,FF / UMEC / VI治疗组中的率降低:适度/严重加剧的速率为0.88(95%CI 0.73-1.05),用于FF / UMEC / VI和0.95(0.74-1.22)用于UMEC / VI计数140至<200细胞·μL-1,FF / UMEC / VI的0.76(0.64-0.92)和1.03(0.81-1.30),UMEC / VI为200至<310个细胞·μL-11.08(0.89-1.32)的FF / UMEC / VI和1.21(0.93-1.57),用于UMEC / VI计数≥310个细胞·μL-1(补充表2).与UMEC/VI相比,FF/VI的建模平均值表明,在低嗜酸性粒细胞计数时,使用UMEC/VI治疗的患者恶化率较低,在高嗜酸性粒细胞计数时,使用FF/VI治疗的患者恶化率较低,但置信区间对这些数值趋势不显著(图5Ab)。
频繁的温和的子群
在频繁的中等亚组中,对于接受FF / UMEC / VI的患者,每年治疗中等/严重恶化的率明显降低相对FF / VI(率比(95%CI)0.89(0.81-0.98))或UMEC / VI(0.71(0.63-0.79))(图2A)与UMEC / VI(HR(95%CI)0.80(0.72-0.9))接受FF / UMEC / VI的患者,适度/严重加剧的风险显着降低。图3A).与UMEC / VI组相比,FF / UMEC / VI治疗组还具有较低的每年的治疗剧烈加剧率(0.45(0.33-0.61))(图2B.).FF / VI的每年率和接受治疗中/严重加剧的风险明显低于UMEC / VI处理组(0.79(0.79(0.70-0.89),HR(95%CI)0.87(0.78-0.98))年均严重加剧的年率(0.53(0.39-0.75))(图2和3A).
根据三个治疗组的血液嗜酸性粒细胞计数建模的加热速率在约100个细胞以下的计数下相似·μl-1(图4B.).在此水平之上,UMEC / VI治疗组的率显着高得多相对FF / UMEC / VI和FF / VI组(图5D)分别为0.85(95%CI 0.73-0.98),0.93(0.81-1.08)和1.25(1.04-1.51)的适度/严重加剧的率分别用于FF / UMEC / VI,FF / VI和UMEC / VI,AT数为200至<310个细胞·μl-1当计数≥310 cells·µL时,FF/UMEC/VI、FF/VI和UMEC/VI分别为0.87(0.75-1.01)、0.91(0.79-1.06)和2.05 (1.70-2.49)-1(补充表2).
严重的亚组
在重度亚组中,FF/UMEC/VI治疗的患者中/重度病情加重的发生率和风险降低相对用FF / VI处理的那些(速率比(95%CI)0.83(0.74-0.93),HR(95%CI)0.81(0.72-0.91))和UMEC / VI(率比(95%CI)0.74(0.65-0.86),HR(95%CI)0.81(0.70-0.93)),也减少了治疗率严重加剧相对用FF / VI处理的那些(率比(95%CI)0.88(0.72-1.08))和UMEC / VI(率比(95%CI)0.69(0.54-0.88))(图2和3A).FF / VI治疗组比UMEC / VI组(率比(95%CI)0.78(0.61-1.00))的严重恶化的年速度更大。重点估计有利于UMEC / VI对中度/严重加剧率的FF / VI(率比(95%CI)0.89(0.77-1.03)),但患有FF / VI的患者之间没有观察到的差异,并且用UMEC / VI在前至第一间/严重加剧(HR(95%CI)1.00(0.86-1.14))(图2和3A).
根据三个治疗组的血液嗜酸性粒细胞计数建模的加热速率在〜100细胞以下的计数下类似于〜100℃-1(图4C.).高于此水平,FF / UMEC / VI和FF / VI治疗组的速率低于UMEC / VI组(图5E.和5 f),在200 ~ <310个细胞·µL计数时,FF/UMEC/VI、FF/VI和UMEC/VI的中度或重度加重率分别为0.89 (95% CI 0.73-1.07)、1.35(1.14-1.59)和1.42 (1.11-1.80)-1当计数≥310 cells·µL时,FF/UMEC/VI、FF/VI和UMEC/VI分别为1.20(1.01-1.43)、1.20(1.00-1.44)和2.02 (1.59-2.58)-1(补充表2).
先前恶化历史和健康状况之间的关联
在所有亚组中,FF / UMEC / VI治疗组的第52周的SGRQ总分比基线的平均变化大于MCID(四个单位)[21.),在每个子群的改善SGRQ总分从基线在FF / UMEC / VI治疗组(单:−4.8,频繁:−6.3,严重:−4.6),比FF / VI(单:−2.4,频繁:−4.9,严重:−2.9)和UMEC / VI治疗组(单:−3.0,频繁:−4.5,严重:−3.0),这两个显示类似的效果(图6).在频繁中等亚组中,在所有治疗中,在第52周的SGRQ总分中的基线的平均变化比其他亚组更高。与FF / VI或UMEC / VI相比,FF / UMEC / VI对FF / UMEC / VI的患者比例为SGRQ总分数的四单位变化,无论发生恶化历史如何,补充图1).
讨论
这些分析,基于先前的加剧历史,表明,在患有症状COPD的患者和加剧风险中,三重治疗(FF / UMEC / VI)优于双重治疗,以防止加剧和改善健康状况和FEV1,不管恶化的历史如何。基于先前的恶化历史和血嗜酸性粒细胞计数的分析显示出与三重治疗的加剧率没有显着差异,与嗜酸氢粒细胞的患者的双重治疗无关,而不管先前的加剧历史如何。喇嘛/拉巴的比较效果相对IC / Laba根据以前的恶化历史差异,不同的结果不同;重要的是,FF / VI的效果大于UMEC / VI,只有血液嗜酸性粒细胞患者与前一年的频繁中等的加剧或严重加剧。
患有前一年严重恶化的患者更可能在治疗中具有严重的恶化,而不是只有中度加剧的患者。在严重的亚组中,FF / UMEC / VI在降低严重加剧速率下总体比FF / VI和UMEC / VI更有效。
在上一年的单一适度加剧的亚组中,具有UMEC / VI的总干果率低于FF / VI,尽管差异没有统计学意义。当考虑血嗜酸性粒细胞计数时,与在嗜酸性粒细胞计数上的FF / VI的患者中,UMEC / VI的患者患者具有更高的恶化率,尽管差异没有统计学意义,可能是因为缺乏权力到这个亚组的小尺寸。该亚组中的患者类似于招募到火焰研究的患者(nct01782326),因为大约80%的患者在研究前一年只出现过一次病情加重。LAMA/LABA对这些患者急性加重率的影响与FLAME研究结果一致[22.].实际上,这些发现比较了一个中等加剧患者的双重组合,再加上具有较高激发风险的患者IC / Laba的较大效果,与预防加剧的黄金后续建议兼容。更大的加剧风险以及更高的血液粒细胞计数有利于ICS / LABA而不是喇嘛/拉巴使用[1那6.].
该分析表明,差异的差异均为加重率和首先急促加剧。后者是重要的临床上,因为降低恶化风险是临床医生和患者的重要目标。对加热率的影响反映了研究期间反复加剧的减少,可能有助于对健康状况的积极影响。
通过SGRQ总分数测量的健康状况,通过先前的恶化历史没有显示差异治疗效果;FF / UMEC / VI是最有效的治疗,并在所有三个亚组中产生的健康状况的变化大。在频繁中等但没有严重的恶化的患者中看到了最大的效果。UMEC / VI对FF / VI有类似的影响。
分析的优势是研究人口规模,前瞻性双盲研究设计与FF / VI和UMEC / VI比较FF / UMEC / VI,52周的研究持续时间以及研究终点的完整性和严谨性收藏。
限制包括亚组分类的回顾性,并且基于ExacterBation频率的进入标准被预测的FEV占据了百分比1,在学习设置时镜像黄金建议。因此,与具有较少气流限制的人相比,气流阻塞较差较差的患者具有较低的频率,历史上报道的中度或严重的恶化。通过先前的恶化历史评估治疗效果亚组,讨论了这些亚组IC / LAMA / LABA,LAMA / LABA和ICS / LABA的相对有效性,但这些结果的解释可能会被血液嗜酸性粒细胞计数等额外因素混淆。血嗜酸性粒细胞计数的分析依赖于适合该数据集的统计模型,但我们报告治疗的差异的阈值与其他研究中报告的阈值相似,比较IC / LAMA / LABA,ICS / LABA和LAMA / LABA [7.那23.].
总之,这些分析表明,FF / UMEC / VI跨多个COPD终点的FF / VI和UMEC / VI更有效。对于FF / VI的比较,更复杂的模式是显而易见的相对UMEC / VI根据以前的加剧历史而变化。血液咽计数有助于歧视患者的不同治疗效果,以更大的加剧风险(IE。频繁的中度和严重的亚组)但在单个中等子组中的影响较小。这些结果与临床实践有关,作为更高的恶化风险(基于先前的历史),血液嗜酸性粒细胞的较高有利于使用ICS / LAMA / LABA或ICS / LABA在LAMA / LABA上使用。
补充材料
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致谢
Chrystelle Rasamison和Rachel Edwards (Fishawack Indicia Ltd, UK)提供了编辑支持(以写作协助、汇编数据、整理作者评论、语法编辑和引用的形式),并由GSK资助。本研究由GSK资助(研究编号CTT116855)。研究的资助者在研究设计、数据分析、数据解释和报告的撰写中发挥了作用。
脚注
本文已根据6月2020年6月发布的错误修订欧洲呼吸杂志。
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
这项工作是随机对照试验的细分分析nct02164513.。可以要求匿名个人参与者数据和研究文件进行进一步研究www.clinicalstudydatarequest.com
作者贡献:作者根据医学期刊编辑国际委员会推荐的作者符合作者的标准,对整个工作的诚信负责,促成了稿188bet手机版188bet手机版件的写作和审查,并获得了最终批准了该版本发表。所有作者都有完全访问本研究中的数据,并对数据分析的数据的完整性进行完全责任。D.M.G.Halpin,M.T.德拉斯菲尔德和G.J.克利特参与了收购和分析/解释数据。M.K.韩,C.E. Jones,S. Kilbride,P. Lange,D.A.Lomas,F.J.Martinez,D. Singh和R.智利参与了数据的分析/解释。 S. Pascoe and D.A. Lipson were involved in the conception/design of the study and analysis/interpretation of data.
利益冲突:D.M.G.Halpin报告来自GlaxoSmithkline,从Glaxosmithkline的非财政支持,在该研究期间的情况下;从Astazeneca,Boehringer Ingelheim的个人费用和非金融支持的个人费用,来自Chiesi的个人费用,来自Glaxosmithkline的个人费用,从诺瓦里斯的个人费用和非财政支持,辉瑞的个人费用,在提交的工作之外。
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利益冲突:S. Pascoe报告了葛兰素史克在进行研究期间提供的其他非财政支持;来自Glaxosmithkline的个人费用,其他来自Glaxosmithkline,在提交的工作之外。
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支持声明:本研究由GSK资助(授予:CTT116855,nct02164513.).本文的资金信息已存入Crossref资助者注册表。
- 收到了2019年9月27日。
- 公认2020年2月17日。
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